免疫肿瘤库
专在免疫肿瘤治疗领域发现新型候选药物而设计
52 927种化合物
免疫疗法已成为癌症治疗的一种变革性方法，是当代药物开发中最具前景的领域之一。为满足对新型和高效活性分子日益增长的需求，我们设计了一个专注于最重要靶点的特殊化合物库：PD-1/PD-L1检查点抑制剂、Toll样受体家族（TLR7和TLR8，作为抗病毒反应的关键参与者）、IRAK4、ALK5（JNK/P38的一种效应物和SMAD结合的启动因子）、JAK-STAT通路抑制剂、STING激动剂、IDO抑制剂以及多种激酶靶点——BTK、MAPK、VGFR和bRAF。
我们精心筛选了52,927种最具前景的化合物，作为已知免疫肿瘤靶点的潜在配体。所有化合物均以干物质形式存储，并且可以以多种定制格式获取。使用我们的免疫肿瘤学库进行hit发现，您将获得多重好处，节省时间和成本：
- 从超过420万种化合物的干粉库存中重新获得类似物和hit样品。
- 通过我们的REAL数据库技术对后续库进行简单、低成本的合成。
- 提供全面定制的候选物到先导化合物项目支持，拥有广泛的能力和现场支持。
您还可以选择直接在Enamine上筛选化合物库。在这种情况下，我们很乐意根据合作范围为您提供化合物库费用折扣。
库的设计
在免疫肿瘤学库的设计中，我们特别关注了PD-1、CTLA-4、CD152、CD279/74和PD-L1等检查点蛋白。
针对不同靶点进行体外筛选：
采用基于结构的方法来寻找TLR7和TLR8受体的潜在抑制剂。所有在PDB中报告的蛋白质结构都经过分析和叠加，并进行结构基础药效团的生成。随后，使用活性和非活性化合物的参考集验证了两个模型。
TLR7 和 TLR8 与共结晶配体复合物（上对）。与TLR7对接计算得到的命中化合物Z242112334的结合模式(左)和TLR8腔内中另一个命中化合物Z1438692506的结合模式(右)。
分别基于4U97和2WOT结构研究了两种据报道具有激酶活性的跨膜蛋白（IRAK4和TGF beta R1）。选择潜在抑制剂的必要条件是在配体结构中存在多个疏水核心，并且具有与结合位点中的关键氨基酸形成强氢键的能力。然而，为了重叠所有可能的结构和构象，选择这些小型库中的化合物时使用了疏水核心和氢键的交替组合。为了创建全面的筛选模型，为每个激酶生成了两个子集的约束条件。
IRAK4 的结晶形式和与对接Z243559212复合物位于左列中。来自 RCSB 的原始状态和与 Z316882020 复合物的 TGF β R1 位于右列中。
在PD-1和PD-L1结合的情况下，已知的PD-L1抑制剂很少。我们应用结构和空间约束来寻找能够类似调节PD-L1结构的化合物。为了增加选择性并同时避免构象相似性，进行了两阶段的筛选，最终选出了最有效的结合物。
与 Z195611316 和 Z942299126 配体具有类似结构和结合模式的 BMS-8 共晶体结构（左上图），并标出了与这两种配体的相互作用。
