沙利度胺的苯环与相邻的五元环共用一条碳—碳键。如果保留这个五元环，用两个并排的四元环替换苯环，得到的新分子还能与原来的靶蛋白结合吗？

2026 年 10 月 29 日，Enamine、Bienta 等机构的研究人员在 ChemRxiv 发布了一篇预印本，比较了六种活性分子及其梯烷类似物。其中，沙利度胺类似物仍能结合靶蛋白，但结合效力有所下降；奥沙米特类似物在大鼠实验中减轻组胺引起的足肿胀，效果与原药相近。这两例替换的都是邻位二取代苯环。

01 两个四元环怎样模拟邻位苯环

这里用的是 [2]梯烷（[2]-ladderane），也叫双环[2.2.0]己烷。两个环丁烷共用一条碳—碳键，组成一个六碳骨架，碳原子数与苯环相同。研究人员需要明确的是：换成梯烷后，原来连在苯环相邻两个碳上的基团，位置和朝向是否仍与原来相近。

图 1  邻位二取代苯环与 2,3-二取代梯烷的空间比较。灰色键表示取代基伸出的方向，右侧为两种骨架叠合后的结果。

研究团队对照了替米沙坦、缬沙坦、邻苯二甲酸与两种梯烷衍生物的晶体结构，比较两种距离。首先是骨架上连接两个取代基的碳原子间距：梯烷为 1.55–1.58 Å，比苯环的 1.37–1.41 Å 更远。其次是两个取代基之间的距离，以各取代基中直接连接骨架的碳原子为测量点。这个间距在两类结构中更接近：邻位苯环为 3.01–3.10 Å，梯烷为 2.84–2.97 Å。

这些结构数据说明，换成梯烷后，两个取代基仍能保持与原来相近的间距。因此，梯烷有望替代邻位二取代苯环。至于替换后的分子能否保留原有的生物活性，还要看后续实验的结果。

02 用光环加成制备两种关键砌块

环丁烯与烯烃在光照下发生 [2+2] 环加成，两个双键各贡献两个碳，形成第二个四元环。常规反应在乙腈中进行，370 nm 光照，30 °C、16 小时。改变两类底物，可以得到带有酸酐、酰亚胺、腈或硼酸酯的梯烷。

图 2  环丁烯与烯烃的光环加成。蓝色标注为连续流反应的收率和所得产物质量。

让环丁烯分别与马来酸酐和马来酰亚胺反应，小规模间歇反应的产物经柱层析纯化，分别得到酸酐 1（57%）和酰亚胺 2（51%）。改用连续流光反应和结晶分离后，分别得到 101 g 酸酐 1（65%）和 93 g 酰亚胺 2（60%）。

酸酐 1 与相应伯胺反应得到沙利度胺类似物 48，其结构经 X 射线晶体学确认。另一条路线先用甲醇打开酸酐 1 的酸酐环，得到带有羧酸基和甲酯基的中间体 46；再经 Curtius 重排和不同的后续转化，分别制得奥沙米特类似物 50 和曲尼司特类似物 52。

图 3  从梯烷砌块制备沙利度胺、奥沙米特和曲尼司特类似物的路线。

03 邻位苯环替换后的理化性质

奥沙米特的梯烷类似物 50 表现出更低的脂溶性，pH 7.4 下的 logD 从母体的 4.2 降至 3.3。不过，溶解度并没有随之改善，母体与类似物在缓冲液中的动力学溶解度分别为 75 和 74 μM，几乎相同。两者在人肝微粒体中的半衰期分别为 18 和 16 分钟，代谢稳定性也较为接近。

沙利度胺在替换后，溶解度和代谢稳定性都有所改善：动力学溶解度从 351 μM 升至至少 400 μM，人肝微粒体半衰期从 94 分钟延长至 120 分钟以上。曲尼司特的变化则较小，母体与类似物 52 的溶解度分别为 398 和 397 μM，两者在人肝微粒体中都很稳定。

沙利度胺和曲尼司特这两组分子的 logD 读数也有所下降，但均低于该方法的可靠测量范围，因此不宜据此比较具体降幅。

图 4  三组邻位二取代苯环替换前后的实测性质。Sol. 为 pH 7.4 磷酸盐缓冲液中的动力学溶解度（μM）；CLint 和 t1/2 分别为人肝微粒体内在清除率（μL/min/mg）和半衰期（分钟）。星号表示高稳定性样品的近似值。

04 单取代苯基替换后的性质与活性

六组分子里，另外三组换掉的是末端单取代苯基：植物细胞分裂素 6-苄氨基嘌呤（6-BAP）、苯酰甲硝唑和伏立诺他都属于这一类。与前面三组不同，这里的苯环只有一个位置与分子的其余部分相连。这些对照用于进一步考察梯烷是否也适合替代单取代苯基。

图 5  三组单取代苯基与相应梯烷类似物。各项指标和单位同图 4；星号所示半衰期是近似估计，不宜按具体数值比较。

对 6-BAP 而言，脂溶性的变化方向与奥沙米特相反：类似物 53 的 logD 从母体的 2.3 升至 3.1，动力学溶解度则从 370 μM 降至 108 μM。苯酰甲硝唑的 logD 在替换前后均为 2.2，但其梯烷类似物 54 在人肝微粒体中的半衰期从母体的 4 分钟延长到 20 分钟。

伏立诺他类似物 55 的理化性质与母体接近，但细胞实验结果差异明显。类似物 55 与母体的动力学溶解度都在 400 μM 左右或更高，logD 也接近。但在 48 小时细胞存活实验中，伏立诺他对 HepG2 和 THP-1 细胞的 IC50 分别为 2.1 和 17.2 μM，类似物 55 在同样条件下却没有显示可检测的细胞毒性。

05 沙利度胺和奥沙米特的活性比较

沙利度胺的靶蛋白是 cereblon（CRBN）。在实验中，沙利度胺或类似物 48 与荧光探针竞争 CRBN–DDB1 复合物上的结合位置。使探针结合减少一半所需的化合物浓度，记为本实验的 IC50。沙利度胺的 IC50 为 6.4 ± 1.7 μM，48 为 20.4 ± 4.4 μM。这说明类似物 48 仍能与 CRBN 结合，但达到半数探针置换所需的浓度约为沙利度胺的 3.2 倍。这项实验检验的是结合能力，不能据此推断 48 也保留了细胞内诱导蛋白降解的能力。

奥沙米特的比较则直接放在动物模型中进行。雌性 Wistar 大鼠分别单次口服奥沙米特或外消旋类似物 50（均为 15 mg/kg），2 小时后在后足注射组胺，再测量足部肿胀程度。两组大鼠的肿胀都轻于仅给予溶媒再注射组胺的对照组。研究人员用注射后前两小时的足体积曲线下面积，比较这一时段内的总体肿胀程度。结果显示，类似物与原药减轻足肿胀的效果接近。

图 6  左：沙利度胺、48 与对照药来那度胺置换 CRBN 荧光探针的曲线（均值 ± SEM）及 IC50（均值 ± SD）。右：组胺注射后前两小时大鼠足体积的曲线下面积（均值 ± SEM）；灰色对照组未注射组胺。星号为相对溶媒加组胺组的比较：*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

梯烷为邻位二取代苯环的改造增加了一种选择。本文中的酸酐砌块已被用于合成沙利度胺、奥沙米特和曲尼司特的类似物。对于正在探索饱和骨架的药化项目，可以从带有合适官能团的梯烷砌块出发，制备类似物，再比较换环前后的性质和活性。

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