我们在上期推出文章《ACS Spring 2026会议亮点：六个首次公开的新药分子》，获得了读者的积极反馈，有些读者对这些化合物的合成路线很感兴趣。应读者的要求，小E进行了专利调研，画出了它们的合成路线，以飨读者。

路线一：合成化合物BHV-2100 （CAS: 2776175-74-5）

该路线首先利用乙酰乙酸乙酯（1-7）与对苯醌（1-8）发生 Nenitzescu 类型的缩合环化反应构建出苯并呋喃骨架 1-3，同时将 (2-甲基噻唑-5-基)甲醇（1-1）在氯化亚砜作用下氯代转化为活性中间体 1-2；随后，在强碱 NaH 作用下，中间体 1-3 的酚羟基与 1-2 发生威廉姆森醚化反应连接形成醚键中间体 1-4，接着经氢氧化钠碱性水解将 3-位的乙酯转化为羧酸 1-5；最后，在缩合试剂 HATU 的介导下，羧酸 1-5 与 L-丝氨酰胺盐酸盐（1-6）发生酰胺偶联，成功修饰上氨基酸片段并最终合成目标分子 BHV-2100。

路线二：合成化合物BMS-986482 （CAS: 3062993-48-7）

该路线首先以 4-溴-2-氟苯乙酮（2-1）为原料，在乙酸乙酯中经溴化铜选择性α-溴化生成 α-溴代苯乙酮 2-2；随后在碳酸钾作用下，2-2 与 3-氨基哌啶-2,6-二酮（2-3）发生亲核取代反应引入氨基酮片段得到 2-4，接着加入 CDI 进行环化反应，构建出恶唑酮杂环骨架 2-5；随后在 DBU 作用下利用 SEMCl 对酰亚胺氮原子进行保护生成 2-6；紧接着，2-6 在钯催化剂及醋酸钾作用下与联硼酸频那醇酯发生 Miyaura 联硼化反应转化为硼酸酯 2-7，并继续在钯催化下与 6-溴-4,5-二甲基吡啶-2-胺（2-8）发生 Suzuki-Miyaura 偶联反应将吡啶环连接上得到 2-9；最后，通过 TBAF 脱除 SEM 保护基，成功合成目标分子BMS-986482。

它的右半部分完全是标准的 CRBN 结合配体 结构，而BMS-986482本身则是一个利用该配体作用于 CRBN 的 分子胶降解剂。

路线三：合成化合物 GDC-4198 （CAS: 2531743-46-9）

该合成路线首先以 5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶（3-1）为原料，在甲醇中经 NIS 区域选择性碘代生成 3-碘代衍生物 3-2，随后在格氏试剂存在下与丙酮发生亲核加成生成叔醇 3-3，紧接着在三氟乙酸（TFA）与三乙基硅烷的作用下发生脱氢还原将叔醇转化为异丙基片段得到 3-4，并在钯催化下进行频那醇硼化反应制得硼酸酯中间体 3-5；随后，中间体 3-5 与 2,4-二氯嘧啶（3-6）发生 Suzuki-Miyaura 偶联反应生成中间体 3-7。另一方面，底物 3-10 经烯胺化转化为 3-11，还原得到内酰胺 3-12，随后与 5-碘吡啶-2-胺（3-13）发生 C-N 偶联反应构建出中间体 3-8，继而与 3-7 发生 Buchwald-Hartwig 胺化反应偶联得到外消旋中间体 3-9；最后，经超临界流体色谱（SFC）手性拆分，成功获得目标手性分子 GDC-4198。

路线四：合成化合物 OP-3136 （CAS: 3056105-63-3）

该路线首先以 5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯（4-1）为原料，经 m-CPBA氧化得到吡啶-N-氧化物 4-2，随后在三氟乙酸酐（TFAA）作用下发生 Boekelheide 类型重排生成 2-吡啶酮中间体 4-3；接着在碳酸银存在下与碘甲烷（MeI）发生 O-烷基化转化为 6-甲氧基吡啶衍生物 4-4，并在 NBS 和引发剂 AIBN 作用下发生自由基溴化生成苄溴中间体 4-5；随后 4-5 与吡唑发生亲核取代反应引入吡唑环得到中间体 4-6，经碱性水解将甲酯转化为羧酸 4-7；最后，羧酸 4-7 与 2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺（4-8）在缩合试剂介导下发生偶联，成功构建磺酰脲/酰基磺酰胺结构并合成目标分子 OP-3136。

路线五：合成化合物 FORX-428 （CAS: 2922789-15-7）

该路线很长，从起始原料5-1a或者5-1b开始，大概需要16-18步反应。从5-1a/b开始，经过3-5步反应得到取代吡啶甲胺（5-2），接着与草酸氯乙酯发生酰化反应生成草酰胺 5-3，随后在POCl3/P2O5 作用下发生分子内脱水环化构建出咪唑并[1,5-a]吡啶骨架 5-4；将 5-4 水解为酸后在 HATU 介导下与二氟乙酰肼（5-5）偶联生成二酰肼 5-6，再经劳森试剂（Lawesson's reagent）作用硫代环化形成 1,3,4-噻二唑杂环 5-7；紧接着，5-7 在钯催化下与苄硫醇发生 C-S 偶联引入苄硫基得到 5-8，随后经 NIS 区域选择性碘代得到 5-9，并在氧化氯化试剂与醋酸作用下氧化转变为磺酰氯 5-10；随后，5-10 与 1-甲基环丙胺（5-11）反应构建磺酰胺 5-12，经钯碳催化加氢脱除 3-位的碘原子得到 5-13，接着在 DMSO 体系加热下利用吡啶环上的氟发生亲核芳香取代（SNAr）引入手性哌嗪片段 5-14 生成 5-15；最后，在三氟乙酸（TFA）作用下脱除 Boc 保护基，成功合成了目标分子 FORX-428。

路线六：合成化合物 IAM1363（CAS: 3031413-24-5）

该合成路线分为两部分（片段 6-5 的合成与目标分子 IAM1363 的合成）。在片段 6-5 的合成中，4-氟-1-甲基-2-硝基苯（6-9）与 2-氨基吡啶-4-醇盐酸盐（6-10）在碳酸钾作用下发生 SNAr亲核芳香取代反应生成二苯醚中间体 6-11，随后与 DMF-DMA 反应缩合再经羟胺处理转化为中间体 6-12，并在多聚磷酸（PPA）作用下脱水环化构建出 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶杂环骨架 6-13，最后经铁粉或加氢还原将硝基转化为氨基得到关键片段 6-5；在目标分子合成中，底物 5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮（6-1）与 N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯（6-2）发生 Suzuki-Miyaura 偶联得到 6-3，经 Pd/C 催化加氢将双键还原得到 6-4，随后在三氯氧磷作用下氯代并与片段 6-5 发生亲核取代SNAr 反应连接构建成中间体 6-6，接着在酸性条件下脱除 Boc 保护基游离出哌啶环得到 6-7；最终，中间体 6-7 与 (E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸（6-8）发生酰胺偶联反应引入丙烯酰胺共价弹头，成功合成了共价 HER2 抑制剂 IAM1363。

小E对上面使用到的原料进行了搜索，Enamine大部分原料或者中间体是有库存的，只有少部分没有库存。部分信息摘取如下。如有需要，欢迎垂询！