Molecular Systems Biology · 2026年4月23日 · 斯坦福大学与麦克马斯特大学团队
有体外抗菌活性的分子，未必适合继续开展动物实验。上一代SyntheMol研究获得的6个强效抗菌化合物中，只有2个因溶解性满足要求而进入体内毒性实验。由此，团队将水溶性与抗菌活性一起纳入新模型的生成目标。
升级后的SyntheMol-RL采用强化学习，在预定义的可合成化学空间中选择原料与反应组合。研究合成并测试了79个由该模型两种变体设计的分子，发现13个体外活性命中物；其中的synthecin进一步在小鼠MRSA伤口感染模型中抑制了细菌增殖。[1]
把原料与反应写入生成规则
SyntheMol-RL探索的约460亿化合物空间，来自研究采用版本的Enamine REAL Space与WuXi GalaXi，基于约15万个分子砌块和50种反应构建。模型按规则选择并组合原料，生成的结构因此附带了可追溯的反应路径。这不意味着研究逐个计算过460亿个分子，也不保证每一个设计都能顺利合成。
强化学习模型根据已有生成结果，学习哪些砌块组合更可能得到理想性质。抗菌活性与水溶性预测模型负责给候选结构评分，生成过程中再动态调整两项性质的权重。研究还比较了两种强化学习实现，分别称为RL-Chemprop和RL-MLP。
训练抗菌活性预测模型的数据来自对10,716个化合物的金黄色葡萄球菌筛选，水溶性模型则使用公开数据。模型预测用于安排候选分子的优先顺序，实际活性仍由后续实验测定。为公平比较，本研究的SyntheMol-MCTS基线也加入了多性质优化。
13个命中物来自多少次测试
研究以对金黄色葡萄球菌RN4220的最低抑菌浓度（MIC）不高于8 μg/mL作为活性命中标准。两种强化学习模型合计获得13个命中物，但它们的命中率差异明显，合并报告会掩盖这一点。
| 设计或筛选方法 | 测试数 | 命中数 | 命中率 |
| RL-Chemprop | 38 | 11 | 28.9% |
| RL-MLP | 41 | 2 | 4.9% |
| SyntheMol-MCTS | 38 | 0 | 0% |
| 虚拟筛选 VS-Chemprop | 37 | 2 | 5.4% |
| 随机选取 | 44 | 0 | 0% |
表1 各方法在本研究中的体外测试结果。命中标准为MIC ≤ 8 μg/mL；比例按各组实际测试数计算。个别化合物在方法组间重复，表中数量按各方法分别统计。数据来源：文献[1]。
进一步人工检索后，13个强化学习命中物中有7个通过了作者设定的抗菌结构新颖性检查，其余6个与已知水杨酰苯胺类抗菌结构存在重叠。这里的新颖性依据是与已报道抗菌结构的比较，受研究采用的检索范围和判断标准限制。
synthecin抑制了感染中的细菌增殖
研究者将候选分子配入外用基质，并比较其在接种细菌的琼脂表面形成的抑菌圈。synthecin在这项评价中表现较好，因而被选入小鼠伤口感染实验。液体培养中的MIC与制剂抑菌表现并不完全一致，制剂状态下的测试直接影响了候选物的选择。
在MRSA USA300伤口感染模型中，研究者使用2% synthecin外用制剂，并在感染后24小时测定伤口组织菌量。与载体组相比，处理组的细菌负荷明显较低，并接近开始治疗时的水平。
图1 synthecin的制剂及小鼠伤口感染实验。A为外用制剂的琼脂抑菌评价；B为不同浓度下的细菌生长情况；C为动物实验流程；D为治疗前及感染后24小时的组织菌量；E为伤口外观。D中处理组与治疗前组差异无统计学意义，组织内仍可检出细菌。来源：文献[1]，原文图5。
处理后的组织菌量接近治疗前水平，说明synthecin主要抑制了感染期间的细菌增殖，尚未清除感染。现有动物证据来自局部外用条件，尚不能说明口服、注射或全身感染治疗同样有效。
Enamine在研究中的实际作用
Enamine REAL Space为本研究提供了化学空间的一部分，Enamine还承担了所选候选物的可合成性审核及合成工作。论文报告，在提交给Enamine的224个独立结构中，177个合成成功，成功率约79%。这组数字涵盖不同设计和筛选组，统计范围大于SyntheMol-RL单独获得的79个受测分子。
这种以具体砌块和反应为基础的设计方式，有助于提前考虑样品获得问题。不过，已有反应路径不等于实验合成必然成功，原料可用性和实际反应结果仍会影响最终可测试的分子数量。
距离药物还缺哪些证据
synthecin的作用机制尚未明确，体内安全性与药代动力学也需要系统研究。将水溶性加入生成目标，解决的是候选筛选中的一项具体限制，不能据此认定模型已同时优化了全部成药性质。
SyntheMol-RL框架可以更换性质预测任务，但用于其他适应症时，仍需要相应的数据、评价模型和实验验证。
原文与研究资源
[1] Swanson K, Liu G, Catacutan DB, et al. SyntheMol-RL: a flexible reinforcement learning framework for designing easily synthesizable antibiotics. Molecular Systems Biology, 2026, 22(6): 833–867. 论文链接