摘要
哌啶是药物中最普遍的饱和含氮杂环，但高效、通用地获取α-双取代和螺环变体的方法一直是长期存在的合成挑战。从非保护的伯烷基胺出发的广泛适用的环化策略将代表一项重要进展，能够从最易获得的氮源原料通往优势哌啶骨架。本文公开了一种通用的光氧化还原/氢原子转移双催化环化方法，可将伯胺转化为α-单取代和α-双取代的δ-内酰胺——这些多功能中间体为通往多样哌啶提供了便捷途径。该方法在温和条件下进行，可在连续流中放大至约100克规模，所得产物可进行下游修饰。这项工作为杂环合成中的一个挑战性问题提供了广泛适用的解决方案，扩展了药物发现可触及的结构空间。
关键词：环化反应、烃类、哌啶、胺类、杂环化合物
引言
哌啶环是药物发现中最普遍的饱和含氮杂环，(2)且氮的α位以及更远位置的取代是众多生物活性哌啶和生物碱的定义性特征。合成α-取代哌啶的常规策略(3)包括吡啶还原(4)或去芳构化、(5)通过C–N或C–C键形成的环化反应、(6,7)亚胺的[4+2]环加成、(8,9)伯胺的双烷基化(10)以及预组装哌啶或δ-内酰胺骨架的外围官能化。(11)尽管有这些进展，但通往α-双取代和螺环哌啶的通用、可扩展路线仍然有限。(12)
我们思考是否可以通过一种环化过程从丰富的伯胺获得此类结构，该过程同时形成氮α位的C–C键(13)和胺末端的C–N键（图1A）。在此，我们报道了一种双光氧化还原/氢原子转移（HAT）催化环化方法，将非保护的伯烷基胺1与衣康酸衍生的二酯2反应，得到α-(二)取代的δ-内酰胺3（图1B）。(1)这些δ-内酰胺作为多功能中间体，可进行内酰胺还原和/或C(4)位酯基的操控，以提供结构多样的哌啶4。总体而言，该策略建立了一种基于环化的逆合成新途径，从伯胺出发合成α-取代和螺环哌啶，通过易于还原的δ-内酰胺中间体进行，能够实现使用常规方法难以获取的取代模式。
图1. (A) 本工作。通过α-C–C键形成实现非保护伯胺的环化，获取具有挑战性的哌啶。(B) 反应开发研究。a 分离收率。b 以1,3,5-三甲氧基苯为内标测定的NMR收率。c 在批处理中使用425 nm LED灯照射20小时的NMR收率。d 以流动模式进行。Boc = 叔丁氧羰基。(C) 反应通用性。除非另有说明，所有化合物均以约1:1的非对映异构体混合物形式获得。a 使用1.2当量受体2。b 由于1b的挥发性，使用2.0当量胺。c 使用3.0当量胺。Boc = 叔丁氧羰基。
反应开发研究
我们以4-苯基丁-2-胺（1a）和商业可得的衣康酸二甲酯（5）开始研究，使用4DPAIPN(14)作为光催化剂，TBA·N3（TBA = 四丁基铵）作为HAT催化剂，(15)以MeCN为溶剂。在420 nm流动照射下，随后热内酰胺化，得到δ-内酰胺3a′和γ-内酰胺6′的混合物，总收率89%（55:45比例（图1B））。为解决这一区域选择性难题，我们利用空间差异化的混合衣康酸酯2（可由衣康酸单甲酯在十克规模轻松制备）。(16)该试剂表现出高度选择性，以73%的收率得到单一区域异构体δ-内酰胺3a。进一步评估表明，由TIPS-SH原位生成的三异丙基硅烷硫醇盐（TIPS-S⁻）可替代叠氮化物作为HAT催化剂。尽管TIPS-S⁻的收率略有降低（比N3⁻低约5%），我们仍采用该系统进行底物范围研究，以证明该环化反应并非唯一依赖叠氮化物催化，并为希望避免叠氮试剂的实践者提供有效的替代HAT催化剂。最后，我们确认该转化在批处理（66%收率）和连续流动（68%收率）中具有相当的效率，凸显了该方案的稳健性。
底物范围研究
在确立优化条件后，我们接下来探索了环化反应对胺组分的通用性（图1C）。无环底物表现良好。异丙胺（1b）以94%的收率得到偕二甲基内酰胺3b，而γ-氨基酯（1c）提供了带有两个差异化酯基的3c。
环丙胺（1d）以中等收率（33%）得到3d，这与α-氨基自由基的竞争性β-断裂一致；而较大的环烷基胺如环戊胺和环己胺，以及各种杂环衍生物，以71–94%的收率得到螺环内酰胺（3e、3f和3h–k）。较小环的底物表现出混合反应性。环丁胺（1g）是可行的（84%），但含氮杂环丁烷和氧杂环丁烷的底物（分别为1l和1m）需要过量胺才能获得良好收率，反映了其α-C–H键具有更高的百分s-特征。(15)一个特别值得注意的结果是与α-单烷基化胺（1n–v）的良好兼容性，以及观察到的无过度烷基化现象。乙醇胺（1v）反应性较低，可能归因于分子内氢键，(17)但增加胺用量后收率显著提高（41% → 80%）。
该反应表现出广泛的官能团耐受性，可容纳酯、氨基甲酸酯、醚、硫醚、砜、氰基、硅基、羟基和缩醛取代基以及多种杂环，包括咪唑、吡啶、噻吩、氧杂环丁烷和氮杂环丁烷。总之，这些结果凸显了该环化反应的宽泛结构适应性，涵盖无环、环状、螺环和杂环胺类，并证明了该方案在药物相关化学空间中的稳健性。
底物多样性定量分析
为进一步量化底物范围的多样性，我们将所用起始胺与Enamine伯胺库（>59K化合物）进行了比较。(18)胺的结构作为评估所得δ-内酰胺多样性的替代指标。胺库的性质通过组合使用Morgan指纹（1024位）和ADME型特征（使用RDKit）获得。(19)使用UMAP算法(20)将特征空间降至二维以进行可视化。底物范围化合物3的胺替代物绘制在此化学空间图中（图2A）。总体而言，所选化合物在UMAP空间中显示出良好的分布，表明高度结构多样性。此外，计算了该底物范围的Vendi分数以量化观察到的结构多样性。Vendi分数（近期用于评估机器学习模型训练集的多样性）(21)使用1024位Morgan指纹的Tanimoto相似性矩阵计算。确定的分数为19，表明底物范围中的26个胺对应19个独特结构。
图2. (A) 反应底物范围多样性的定量分析，与Enamine >59K伯胺库进行比较。(B) 叔丁酯δ-内酰胺产物的多样化转化。
合成潜力与应用
该方法的合成潜力接下来通过δ-内酰胺叔丁酯3i的若干代表性转化得以展示（图2B）。内酰胺的化学选择性还原提供了哌啶骨架7，(22)而叔丁酯的水解得到游离酸8。从该中间体出发，过硫酸盐介导的脱羧得到9，(23)Curtius重排能够获得C(4)-氨基衍生物10，光催化脱羧芳基化提供了γ-芳基内酰胺11。(24)
规模化放大
为评估可扩展性，与Enamine Ltd.合作进行了大规模流动反应（图3A）。使用异丙胺1a（30 g）和环丁胺1g（50 g），分别以58 g和94 g的量获得δ-内酰胺13和14。为适应放大考虑实施了操作修改，包括使用更便宜的NaN3作为HAT催化剂、采用DMF作为溶剂，以及用3CzClIPN替代4DPAIPN。后一更改仅是因为Enamine Ltd.的现有内部库存中有3CzClIPN。值得注意的是，苄基衣康酸酯12被证明是叔丁酯受体2的有效替代品，表明庞大的叔丁基对内酰胺化过程中的区域控制并非必需。这些结果凸显了该方法的适应性及其在药物工艺开发中的前景。
图3. (A) 以NaN3为HAT催化剂的连续流规模化放大。(B) 应用于α,α-二甲基哌啶的合成。
应用示例：α,α-二甲基哌啶的合成
为突出该方法在简洁合成α-双取代哌啶方面的广泛用途，我们接下来从异丙胺1b出发进行了N-Boc 4-甲酰基-2,2-二甲基哌啶16的克级制备（四步，53%收率）（图3B）。相比之下，目前16的最先进合成路线需要从烯酸酯15出发的六步序列（35%收率）。(25)16的多功能性进一步通过分别经Ohira–Bestmann反应、Pinnick氧化和Curtius重排转化为4-取代的2,2-二甲基哌啶17–19得以展示。
结论
总之，我们开发了一种双光氧化还原/HAT催化环化方法，将非保护的伯烷基胺与衣康酸衍生的受体反应，得到α-单取代和α-双取代的δ-内酰胺作为多功能中间体。这些产物为通往多样（螺）哌啶提供了便捷途径，包括常规方法难以实现的取代模式。该反应在温和条件下进行，可在连续流中轻松扩展至100克规模，并展现出广泛的底物范围和官能团耐受性。
除了建立从丰富胺原料出发的可扩展环化策略外，这项工作将δ-内酰胺定位为通往药物发现核心的优势哌啶结构的实用门户。通用性、操作简便性和下游多样化潜力的结合，凸显了该方法作为药物化学和杂环合成平台的实用性。更广泛地说，这项工作展示了光催化如何实现简单原料胺直接环化为复杂杂环结构。