exo-与endo-5,5-二氟八氢并环戊二烯-2-胺的克级合成及理化性质研究

1、摘要

本文报道了具有药物化学砌块价值、立体纯的exo-与endo- 5,5-二氟八氢并环戊二烯-2-胺高效克级合成方法。该合成以商业化Weiss二酮为起始原料，在关键步骤中通过硼氢化钠非对映选择性还原及Mitsunobu反应实现立体化学调控；采用经典二乙氨基三氟化硫（DAST）脱氧氟化反应引入偕二氟结构单元。对目标化合物的解离常数（pKa）、脂水分配系数（LogP）等理化性质进行测试，结果表明该类化合物可作为环己烷替代骨架，在药物研发领域具备应用潜力。

2、引言

众所周知，氟化修饰可优化候选药物的理化性质与生物活性，已成为药物化学的经典分子改造手段。氟原子能够调控分子酸碱性质、脂溶性，改变氢键酸碱强度、分子整体极性及其他关键理化特征。

在各类含氟化学骨架中，偕二氟饱和碳环/杂环片段近几十年来备受药物化学领域关注，已有多款上市药物采用该结构，如抗艾滋病药物马拉维若（2005年）、降糖药戈索格列汀（2016年）、抗癌药艾伏尼布（2018年）。

拓展偕二氟砌块结构多样性的重要策略，是将基团引入饱和双环环系。其中官能化偕二氟环丙烷研究较为成熟，而其他双环[m.n.0]烷烃衍生物研究相对匮乏。5,5-二氟八氢并环戊二烯衍生物虽已有多项专利报道，但合成相关学术文献极少，典型代表为强效CCR2拮抗剂1，其合成方法尚未见公开报道，其余相关研究多集中于多氟代八氢并环戊二烯衍生物。

本研究聚焦2-取代5,5-二氟八氢并环戊二烯（亦命名为3-取代7,7-二氟双环[3.3.0]辛烷）母核。晶体结构数据表明，该双环体系可作为延伸型4,4-二氟环己烷的生物电子等排体。为验证其应用价值，本研究完成了立体纯exo-与endo非对映异构体胺类砌块2a、2b的克级合成；同时测定目标化合物及其模型衍生物的pKa、LogP值，并与无氟单环类似物进行理化性质对比分析。

3、结果与讨论

3.1 合成路线

目标胺类化合物2a、2b以商业化Weiss二酮3为起始原料。合成起始步骤参照文献方法，对二酮3其中一个羰基进行缩酮保护得到中间体4，剩余羰基经还原制得醇类化合物5a。该还原反应严格控温下具有高非对映选择性，两步反应以41%收率得到endo醇5a。八氢并环戊二烯环系的双信封式构象阻碍了还原剂的endo进攻，决定了该步立体选择性。

化合物5a与邻苯二甲酰亚胺发生Mitsunobu反应，构型完全翻转，以62%收率得到衍生物6；酸性条件下脱除缩酮保护基获得酮7；酮7经DAST回流脱氧氟化，平稳引入偕二氟基团，以67%收率生成5,5-二氟八氢并环戊二烯衍生物8；最终邻苯二甲酰亚胺基团经肼解得到目标exo胺2a，以盐酸盐形式分离，收率63%。该合成路线可实现多克级放大，单次实验可制备3.4g 2a盐酸盐。

endo非对映异构体2b采用差异化合成路线：endo醇5a与苯甲酸经Mitsunobu反应构型翻转，两步以48%收率得到exo醇5b；随后经甲磺酰化、碘离子催化叠氮化物SN2亲核取代、脱保护三步反应，以49%总收率得到叠氮酮12。5b的Mitsunobu反应受空间位阻影响效率偏低；叠氮酮12经脱氧氟化得到偕二氟叠氮化物13（收率47%），再经施陶丁格反应还原，以70%收率制得endo胺2b盐酸盐。

为对比偕二氟修饰对理化性质的影响，参照2a、2b合成路线制备无氟对照物八氢并环戊二烯-2-胺14a、14b。酮4经经典Wolff–Kishner还原、脱缩酮保护，两步以74%收率得到酮16。该合成策略相较于传统缩氨基脲法、三丁基锡氢/偶氮二异丁腈还原法，更适合规模化制备且规避了有毒有机锡试剂。酮16经还原（收率97%）、Mitsunobu构型翻转两步制得非对映异构醇17a、17b（两步总收率80%）；

后续经甲磺酰化、叠氮SN2取代、Staudinger还原，三步均以36%收率得到14a、14b盐酸盐。

3.2 立体结构表征

通过核磁共振波谱（1H-1H COSY、HSQC、选择性NOE实验）确证2a・HCl、2b・HCl、14a・HCl、14b・HCl的相对立体构型：

借助1H-1H COSY完成H-2质子信号归属，辅助识别1(3)- 亚甲基质子；

HSQC谱用于区分1(3)-、4(6)-的非对映异位质子；

选择性NOE实验最终判定立体构型：exo异构体2a・HCl辐照H-2、H-3a(6a)质子可观测到显著NOE效应；无氟endo异构体14a・HCl辐照铵基质子、H-2质子呈现特征NOE相关；endo异构体2b・HCl、14b・HCl辐照H-2与exo-H-1(3)质子存在强NOE耦合。

3.3 解离常数（pKa）分析

采用标准酸碱滴定法测定各盐酸盐的pKa值：偕二氟修饰显著降低化合物碱性，且对exo异构体影响更显著（2a・HCl 与 14a・HCl的pKa差值ΔpKa=1.0，endo异构体ΔpKa=0.4）；该差值与4,4-二氟环己烷衍生物（ΔpKa=1.2）接近，证明氟原子吸电子效应可通过双环八氢并环戊二烯骨架高效传递。

双环体系化学键传递距离本应削弱氟原子诱导效应，但实验结果效应更强，推测源于刚性环系特有的远程取代基效应（此前已在吗啡烷衍生物中被证实）。立体构型对碱性影响较小：2a・HCl与2b・HClΔpKa=0.4，14a・HCl与14b・HClΔpKa=0.2。

3.4 脂水分配系数（LogP）分析

将胺类盐酸盐经N-苯甲酰化制得苯甲酰胺衍生物21a、21b、22a、22b，采用摇瓶法结合高效液相色谱测定LogP：

1. 偕二氟修饰使LogP值降低0.51~0.58，降幅高于4,4-二氟环己烷衍生物（0.40）；

2. 八氢并环戊二烯衍生物比对应环己烷衍生物脂溶性高约0.5个LogP单位，与分子碳原子数增加规律一致；

3. 双环骨架带来的脂溶性提升可被氟化修饰抵消，有利于药物设计中调控分子脂溶性至合理范围；

4. exo与endo异构体间脂溶性差异可忽略不计。

氟化引发的脂溶性变化由分子体积、极性、相邻基团氢键碱性等多重因素共同调控。芳香体系汉斯克π常数显示单氟取代通常使LogP升高0.1~0.2，而本研究中氟化带来的分子整体极化（尤其相邻C-H键极化）占据主导，抵消了体积与酰胺羰基氢键碱性带来的增溶效应，最终表现为脂溶性下降。

4、结论

● 以商品化(Weiss二酮为起始原料，建立了立体纯exo、endo-5,5-二氟八氢并环戊二烯-2-胺的克级高效合成工艺；通过羰基选择性单保护、控温还原专一得到endo醇，再经光延胺化/构型翻转、叠氮SN2取代调控氨基立体构型，DAST脱氧氟化精准引入偕二氟单元。

● 理化性质测试表明：该类双环偕二氟胺可作为药物化学中经典环己烷骨架的优质替代砌块；碱性变化规律与二氟环己烷体系高度一致，exo异构体碱性略低；八氢并环戊二烯母核脂溶性比环己烷高约0.5 LogP，偕二氟修饰可使LogP降低0.4~0.6，立体构型对脂溶性、碱性影响微弱。