在人类与肥胖及相关代谢疾病的漫长斗争中，大麻素CB1受体拮抗剂曾是一颗璀璨却短暂划过的流星。它因卓越的疗效而备受瞩目，又因严重的副作用而黯然退场。如今，在GLP-1类药物掀起的减肥疗法新浪潮中，经过技术改造的新一代CB1拮抗剂正蓄势待发，试图上演一场“王者归来”。

一、 昔日辉煌与沉痛教训

人源大麻素受体1（CB1）是中枢神经系统中表达最高的G蛋白偶联受体之一，堪称调节食欲、能量平衡与奖赏效应的关键“开关”。当它被激活时，会刺激食欲，促进能量储存；而当其被拮抗剂阻断时，则能有效抑制饥饿感，并改善脂质与葡萄糖代谢。

基于这一原理，赛诺菲开发的全球首个CB1拮抗剂利莫那班（Rimonabant） 于2006年获批上市。临床数据显示，它能显著减轻患者体重与腰围，一度被寄予厚望。然而，上市后监测发现，由于药物广泛作用于大脑，引发了抑郁、焦虑乃至自杀倾向等严重的神经精神副作用，导致其迅速被全球市场撤回。这一重挫使得整个CB1拮抗剂领域陷入了长达十余年的寒冬。BMS的Ibipinabant和Merck的Taranabant同样遭遇滑铁卢。

二、 战略转型与新的希望

利莫那班的失败让科学家们意识到，完全阻断大脑中的CB1受体是一条危险的道路。然而，CB1受体同样广泛存在于外周组织，如脂肪、肝脏、肌肉和肾脏中，调控着代谢平衡。这一发现催生了新的研发策略：开发“外周限制性”CB1拮抗剂。这类新药被设计为难以穿过血脑屏障，从而在保留代谢益处的同时，大幅降低对中枢神经系统的负面影响。

与此同时，CB1拮抗剂的另一个应用方向也展现出潜力：治疗急性大麻素过量（ACO）。在欧美部分地区大麻合法化的背景下，ACO相关的急诊案例激增。CB1拮抗剂作为“解毒剂”，能够竞争性地逆转四氢大麻酚（THC）等物质的作用，为急救提供了新方案。

三、 研发管线与未来格局

目前，一批新兴公司与制药巨头正围绕上述两个方向积极布局：

针对肥胖/代谢疾病：

Inversago Pharma 的 INV-202 和 Corbus Pharmaceuticals 的 CRB-913 是代表性外周限制性拮抗剂。它们旨在治疗糖尿病肾病等代谢疾病，并与GLP-1药物（如司美格鲁肽）联用，在临床前研究中显示出协同增强减重和改善代谢的效果，同时可能因降低GLP-1用量而减轻其胃肠道副作用。

Goldfinch Bio 的 GFB-024 则是一种创新的外周CB1反向激动剂单克隆抗体，专注于糖尿病肾病，力图完全规避中枢副作用。

值得一提的是，诺和诺德 也拥有了其新一代CB1拮抗剂 monlunabant，巨头的入场无疑为这一赛道增添了更多看点。

针对急性大麻素过量（ACO）：

Anebulo Pharmaceuticals 的 ANEB-001 正作为快速起效的ACO解毒剂进行二期临床试验，目标是在一小时内逆转中毒症状。

Opiant Pharmaceuticals 从赛诺菲获得了 drinabant (OPNT004) 的授权，并致力于开发其注射制剂，以解决口服吸收过慢的急救瓶颈。

今年5月份，海思科的专利（CN 120004801 A）披露了它的研发思路，在诺和诺德化合物Monlunabant进行简单的砌块替换。

四、 总结与展望

CB1拮抗剂的复兴之路并非一片坦途。对于ACO适应症，如何确定精准的给药剂量以应对个体差异巨大的中毒情况，以及防范自身潜在滥用风险，是亟待解决的挑战。而对于肥胖适应症，其最终的成功与否，将完全取决于临床数据能否有力证实其卓越的安全性与疗效。

尽管前路挑战重重，但凭借其明确的作用机制和与现有疗法（如GLP-1）的联用潜力，新一代CB1拮抗剂已然重新成为代谢疾病治疗领域一个不可忽视的弄潮儿。它的“卷土重来”，预示着未来减肥与代谢疾病治疗市场的格局可能将更加多元与高效。

Enamine经过了30+年的发展，积累了大量的阳性工具化合物库，为药物发现提供技术支持，部分摘取如下。