BCP环，全称bicyclopentane，即双环[1.1.1]戊烷，是现代药物化学中一种非常重要且流行的苯环等排体。它的作用可以概括为：在保持甚至优化药物活性的同时，显著改善其类药性质。

下面笔者将从几个方面详细讲解BCP环在药物化学中的作用。

1. 核心概念：什么是“等排体”？

要理解BCP，首先要明白“生物电子等排体”这个概念。它指的是将分子中的一个基团（如苯环）替换成另一个在大小、形状、极性、电子分布等方面相似，但化学性质不同的基团。

2. BCP环的结构特点

BCP是一个由两个环共享三个碳原子构成的张力很大的笼状烃。其关键结构特征如下：

  • 独特的“桥头”矢量：BCP环两端的两个碳原子被称为“桥头”碳。它们之间的连线（C1-C5）构成了一个独特的、向外伸出的化学键矢量，这个矢量的空间方向和距离与对位取代的苯环非常相似。
  • 高三维特性：与扁平的苯环相比，BCP是一个三维的笼状结构，这有助于探索新的化学空间，并可能提高与蛋白质靶点的结合效率。
  • 高张力：BCP环的键角严重偏离了理想的sp³杂化角度，因此具有很高的环张力，这使其反应性与普通烷烃不同。

3. BCP环在药物设计中的主要作用

基于其独特的结构，BCP环在药物设计中扮演着以下几个关键角色：

a) 降低脂溶性和改善溶解度

  • 问题：苯环是高度疏水的，引入分子中会显著增加其脂溶性。过高的脂溶性会导致药物溶解度差、代谢过快、口服生物利用度低等问题。
  • BCP的解决方案：BCP环虽然是烃类，但其密集的笼状结构使其比苯环的亲脂性显著更低。用BCP替换苯环可以有效地降低整个分子的clogP（计算脂水分配系数），从而改善水溶性和药代动力学性质。

b) 提高代谢稳定性

  • 问题：苯环在体内容易被肝脏中的细胞色素P450酶氧化（例如在邻位或对位发生羟基化），这是药物代谢的主要途径之一，会导致药物被快速清除。
  • BCP的解决方案：BCP环中的C-H键非常强，且由于其独特的空间结构，难以被代谢酶接近和氧化。因此，用BCP替换苯环可以阻断芳环氧化代谢位点，显著延长药物的半衰期。

c) 作为苯环的“空间填充”替代物

  • 问题：有时苯环本身并不直接参与关键的相互作用（如π-π堆积），而仅仅是作为一个刚性的间隔基或空间填充基团。
  • BCP的解决方案：BCP的桥头距离（~2.5 Å）与对位取代苯环的距离非常接近，使其能够完美地嵌入到蛋白质的结合口袋中，提供类似的刚性支撑和空间填充效果，同时带来上述的理化性质优势。

d) 改变pKa和电子效应

  • BCP环是一个弱给电子基团，当其连接到芳环或杂芳环上时，可以微调母核的电子密度，从而影响其pKa或与其他分子的相互作用，这为精细调节药物活性提供了额外的工具。

4. 实际应用案例

BCP环在材料和医药领域都有应用，BCP已被广泛应用于替换G蛋白偶联受体、离子通道等多种靶点抑制剂中的苯环、叔丁基或环丙基，以优化其性质。