在最近结束的ACS 2026年春季年会“首次公开披露”环节中，来自跨国药企、生物科技公司及科研机构的六个创新小分子药物首次亮相。这些分子覆盖了疼痛、实体瘤、乳腺癌、DNA损伤修复等领域，代表了从离子通道调控、靶向蛋白降解到合成致死和AI辅助药物发现的最新进展。
一、疼痛领域：首个靶向TRPM3的临床拮抗剂
BHV-2100（ponometrep）由Biohaven与比利时CISTIM/KU Leuven联合开发，是一种潜在“first-in-class”的高选择性TRPM3拮抗剂。TRPM3是TRP离子通道家族中相对未被充分开发的成员，但在疼痛信号传导中发挥关键作用。该分子在临床前显示出超过1000倍于相关离子通道的选择性，并在小鼠疼痛模型中表现出剂量依赖性的镇痛效果。目前BHV-2100已完成健康志愿者的1期试验，并近期完成了一项用于偏头痛的2期试验，为非阿片类镇痛药的开发提供了全新路径。
二、肿瘤治疗：靶向蛋白降解与细胞周期精准调控
BMS-986482是百时美施贵宝开发的CRBN介导的IKZF1-4泛降解剂。IKZF家族转录因子在血液肿瘤中已被临床验证，但开发同时降解IKZF1、2、3、4四个亚型的分子一直颇具挑战。BMS团队通过独特的“非传统CELMoD™核心”结构，成功实现了对全家族的选择性降解。该分子在临床前小鼠模型中单药即可抑制肿瘤生长，目前已进入针对晚期实体瘤的1期试验。
GDC-4198（vustanaciclib）最初由Regor Therapeutics发现，后被Genentech以高达8.5亿美元收购其CDK项目。该分子是一种亚纳摩尔级的CDK2/4选择性抑制剂，避免抑制CDK6和CDK9。其设计旨在克服现有CDK4/6抑制剂的耐药问题：一方面通过深度抑制CDK4避免CDK6介导的副作用，另一方面同时抑制CDK2——这是当前临床耐药的关键机制之一。该分子已在HR+乳腺癌模型中显示疗效，并进入多项1期临床试验，包括与Genentech的ER降解剂giredestrant的联合研究。
三、乳腺癌表观遗传新靶点与合成致死新成员
OP-3136由Olema Oncology与印度Aurigene Discovery Technologies合作开发，是一种选择性KAT6（组蛋白赖氨酸乙酰转移酶6）抑制剂，用于HR+/HER2-乳腺癌。KAT6在内分泌抵抗性乳腺癌中是一个新兴靶点，ER驱动的肿瘤对KAT6抑制敏感。临床前数据显示，OP-3136不仅能抑制乳腺癌细胞增殖，还与ER拮抗剂/降解剂（如palazestrant）或CDK4/6抑制剂（如ribociclib）表现出协同作用。该分子目前处于1期试验阶段。
FORX-428是FoRx Therapeutics开发的PARG抑制剂。PARG在DNA损伤反应中通过逆转PARylation帮助细胞从复制应激中恢复，其抑制可选择性杀伤存在基因组维护缺陷的癌细胞。通过系统的药物化学优化，研究团队改善了先导化合物的亲脂性和靶点亲和力，关键药效基团与PARG活性位点的Tyr795和Phe902形成π-π相互作用。FORX-428在多个异种移植模型中显示抗肿瘤活性，并于2025年进入首次人体1期试验，预计2026年中获得数据读出。
四、精准靶向：AI辅助的脑穿透性HER2抑制剂
IAM1363由Iambic Therapeutics利用其AI驱动发现平台和高通量合成筛选技术开发，是一种共价HER2抑制剂，以非活性构象结合激酶。该分子具有优异的血脑屏障穿透性，对EGFR的选择性超过5000倍，可避免EGFR相关的靶毒性。在临床前研究中，IAM1363不仅在多个HER2驱动的肿瘤模型中有效，还在颅内模型中显示潜力，支持其在脑转移或原发性中枢神经系统肿瘤中的应用。该分子已于2024年启动1/1b期试验，公司披露的初步数据显示：全身性疾病患者中28%获得部分缓解，颅内肿瘤患者中33%获得部分缓解。试验预计2027年上半年完成。
本次ACS会议披露的六个分子，清晰地勾勒出当前小分子药物研发的几个重要方向：
靶点创新：从TRPM3（疼痛）到PARG（合成致死）再到KAT6（表观遗传），避免与热门靶点扎堆；
技术驱动：蛋白降解（BMS-986482）、AI辅助发现（IAM1363）、以及精细的化学生物学设计（FORX-428的π-π相互作用优化）；
临床差异化：GDC-4198针对CDK4/6抑制剂耐药机制设计，IAM1363具备高度选择性和脑穿透性，BHV-2100剑指非阿片镇痛缺口。
通过对这6个化合物合成路径的调查，Enamine绝大部分原料或中间体都有库存。部分信息摘取如下。如有需要，欢迎垂询！
