摘要

尽管 1,4-氧杂氮杂环庚烷（1,4-oxazepane）处于二氮杂环庚烷（diazepane）、吗啉（morpholine）与氮杂环庚烷（azepane）骨架的交汇这一优势位置，这类七元杂环在化合物库中却异常稀缺。长期以来，缺乏可靠合成路线阻碍了对它们的探索，使其在潜力与实际应用之间留下了明显的鸿沟。在本研究中，我们重新审视了面向 1,4-氧杂氮杂环庚烷的经典杂环化反应，并证明通过精细的优化，可将其转化为适用于数克级合成的稳健方案。该策略兼容未取代与甲基取代两类前体，从而能够获取文献中原本代表性不足的、结构多样的官能化氧杂氮杂环庚烷。除合成上的进展外，本工作还深化了人们对位阻效应、跨环相互作用以及取代模式如何调控这一中等环骨架反应活性的理解。

图文摘要

引言

环状骨架构成了众多天然产物的主干，也是许多具有生物活性和治疗意义分子的核心结构。(1,2) 它们的构建往往受益于分子内反应，即反应位点在同一分子内预先组织好。这种邻近效应显著有利于五元和六元环的形成，这也解释了这类环在化学与生物体系中既高效又普遍的原因。(3) 然而，超出这一“舒适区”之后，情况便急剧变化。(4,5) 中等环（通常为 7–12 元环）的构建 极为困难，因为它们的过渡态和产物常常受到跨环相互作用的困扰，而由无环前体关环则会带来显著的熵惩罚。这些因素共同使中等环成为最难获得的环类之一。讽刺的是，中等环恰恰是药物化学中最受追捧的骨架。(6) 与小微环（3–6 元）和大环（>12 元）相比，中等环在刚性与三维空间特征之间提供了独特的平衡。(7,8)

然而，尽管具有这些优势，中等环在筛选文库中，进而在已上市药物与临床候选物中(9) (10) 仍代表性不足，这在很大程度上归因于其合成所面临的挑战。在本工作中，我们聚焦于非稠合七元 1,4-氧杂氮杂环庚烷核心，包括其数克级制备及随后的结构多样化。这一动机确实源于实际需求：作为一家 CRO（合同研究组织），我们例行审计并重新设计我们的化合物库，以确保构建模块的质量与多样性满足合作伙伴不断变化的需求。(11–13) 这些调研揭示出 1,4-氧杂氮杂环庚烷骨架存在明显缺口，尽管存在可信的需求。1,4-氧杂氮杂环庚烷核心与其他优势 motif 之间的结构关联进一步凸显了其重要性（图 1A）。它与著名的药物化学元素 1,4-二氮杂环庚烷（1,4-diazepane）、(14) 氮杂环庚烷（azepane）(10) 和吗啉（morpholine）(15) 密切相关。重要的是，首个含 1,4-氧杂氮杂环庚烷的药物 brensocatib（Brinsupri）于 2025 年 8 月获 FDA 批准，成为非囊性纤维化支气管扩张症的唯一疗法，此前其获得了突破性疗法认定和优先审评（图 1B）。(16)

尽管存在上述明确的相关性，获取单环 1,4-氧杂氮杂环庚烷的合成方法依然稀缺。从 Baldwin 的“关环规则”(17,18) 开始、随后由 Illuminati 与 Mandolini 于 1981 年发表的开创性研究(4) 所代表的经典分析，都凸显了形成七元环的固有困难——其难度几乎可与生成高度张力的三元环相提并论。

尽管此后人们探索了多种策略来克服 7 元氧杂氮杂环庚烷构建的困难，包括扩环反应、(19–21) 膦触发串联环化、(22) 通过 C–N 键复分解的钯催化关环反应、(23,24) OH 基团对双键的分子内加成、(25,26) 氨烯炔的钯催化氨烷基化胺化、(27) 以及铱催化光氧化还原环加成(28)（图 1C），但大多数都存在显著缺陷，包括依赖定制底物、适用范围狭窄，或使用昂贵的贵金属催化剂，这与“药物化学相关构建模块”的概念相悖。(29) 在我们看来，经典的非催化杂环化反应仍是为结构多样杂环提供最可靠路线的方法之一。已有若干此类方法被报道用于 1,4-氧杂氮杂环庚烷，(30,31) 但它们往往表现出较差的区域选择性，并伴随六元环的竞争生成。(32–34) 因此，本研究的目标是开发一种简单而稳健的方法，能够实际地生成 1,4-氧杂氮杂环庚烷，作为结构多样化的通用起点（图 1D）。

通过突破这一长期存在的合成壁垒，我们旨在为这一类在药物发现中作为构建模块具有明确潜力的杂环提供可靠获取途径。尽管近期有几篇综述(35,36) 以及《杂环化学进展》（Progress in Heterocyclic Chemistry）的年度贡献(37) 对 1,4-氧氮杂䓬（1,4-oxazepine）化学提供了有益的总结，但这些来源主要聚焦于苯并及杂并稠合骨架，或聚焦于合成可及性差异显著的内酰胺/内酯衍生物。此类体系不在本研究范围之内，本研究致力于非稠合、具有药物相关性的 1,4-氧杂氮杂环庚烷骨架。

图 1. 单环 1,4-氧杂氮杂环庚烷的研究现状与本工作。(A) 1,4-氧杂氮杂环庚烷与其他药物化学相关核心的结构关联（已上市药物数量提取自 DrugBank 资源）。(38) (B) 具有生物活性的 1,4-氧杂氮杂环庚烷实例。(C) 文献报道的单环 1,4-氧杂氮杂环庚烷合成方法。(D) 本工作的设计理念。

结果与讨论

在开展本研究之前，我们明确了任何旨在获取化合物（此处可称为药物化学相关砌块）的方法所应满足的基本要求，就本例而言即获取 1,4-氧杂氮杂环庚烷。基于我们的理念，该过程必须满足原子经济性、以易得的起始原料（最好可商业获取）开始、具备清晰的放大潜力，并提供可作为后续结构多样化与官能化通用入口的主要地块。在寻找此类方法时，我们将注意力转向了 3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（2）与 N-Boc-2-氨基乙醇（1a）之间的反应，该反应最初由 Watson 等人于 2018 年报道，(39) 随后由 Kanada 等人于 2022 年放大到克级规模。(40) 这两篇论文仍是提供该烯烃前体详细实验操作程序的唯一来源。遵循其方案，该转化得到了相应的 exo-亚甲基 1,4-氧杂氮杂环庚烷衍生物（3a），这是一个优异的下游转化底物（图 2A，步骤 A）。我们首先试图重现 Kanada 的条件，并评估其用于进一步放大的适宜性。

图 2. 氧杂氮杂环庚烷的合成。(A) 1,4-氧杂氮杂环庚烷构建模块的合成序列。(B) 烯烃 3a 制备的实验装置。(C) 烯烃 3a 的 Clausius–Clapeyron 方程图。(D) 酮 4a 制备的实验装置。(E) 酮 4a 的 Clausius–Clapeyron 方程图。

根据已发表的方法，将氢化钠与二氯化物在 DMF 中预先混合，随后加入 N-Boc 醇。在醇 1a 用量达 15 g 的规模下，过程进行顺利，所得烯烃 3a 的产率接近文献报道值（55–60%）。然而，当反应放大到约 100 g 1a 时，我们遇到了意想不到的麻烦：加入醇后，出现失控的泡沫生成，常常溢出反应容器，使操作严重复杂化。

调整试剂加入速率未能解决问题，在某些情况下甚至使转化变得不切实际。将温度降至 −10 °C 虽在一定程度上缓解了起泡，但显著减慢了过程，并非最优解。因此，我们被迫对该方案进行修改，使其更适于大规模制备，并确保其作为 1,4-氧杂氮杂环庚烷类构建模块合成的起点具有实用价值。我们修订的策略是颠倒试剂加入顺序：先让 1a 与氢化钠反应生成双负离子，再加入二氯化物 2 引发关环，同时将反应温度维持在 0 °C 以下。我们预期这一顺序会提高反应速率、改善可控性并减少起泡。事实上，该方法证明是成功的——在 −10 °C 下转化顺利进行，仅偶尔出现少量泡沫，可通过加入少量 MTBE 有效抑制（内部温度控制；外部以 H2O/MeOH 8:2、干冰冷却，约 −10 °C）。值得注意的是，在加入二氯化物后，于 −10 °C 仅 2 h 即实现了 49% 的产率。

将反应时间延长至 12 h（无论是在 −10 °C 还是室温）均未提高产率，实际上只会随着反应混合物升温而导致起泡。我们充分意识到 NaH/DMF 混合物相关的安全隐患，因此也探索了用其他碱或溶剂替代的可能性，以最小化随着反应规模增大而愈发显著的热分解风险（参见 Yang 等人的出色论文）。(41) 据此，我们测试了 THF 和 NMP 等非质子溶剂，以及 KOtBu 和 NaHMDS 等替代碱。然而，这些尝试均不令人满意：THF 和 NMP 仅给出痕量烯烃 3a，而替代碱同样只得到目标化合物的低产率。相比之下，氢化钠仍易于操作和储存，持续提供可预测的反应活性和高原子经济性，使其成为尽管存在固有风险却最实用的选择。根据 Yang 等人的工作，热失控风险在 NaH-in-DMF 浓度约 10–26 wt% 且温度高于 40 °C 时最为显著。因此，为确保充分的过程安全，我们设定了将各参数严格维持在可接受范围内的任务。

起始反应混合物中 NaH 的浓度被设定在危险范围以下，即约 3 wt%。另一个关键考量在于控制温度波动，而这又取决于二氯化物 2 的加入速率。为此，我们记录了不同加入速率下的温度变化曲线，并确定最佳速率恰好为每分钟 5 mL 二氯化物。加入通过活塞泵完成（图 2B），确保了可重复性与精确性。最终，该步骤成功放大到 500 g N-Boc-氨基乙醇，以 48.5% 的产率得到 321 g 目标 1,4-氧杂氮杂环庚烷 3a。更详细的报告（包括 3a 合成的实验装置与反应温度曲线）见支持信息文件。我们进一步确认，分离步骤同样需要精细控制：保持低温并以受控速率用水淬灭，对避免产率损失和抑制过度起泡都至关重要。值得注意的是，烯烃的最终纯化通过减压蒸馏实现，而非文献报道的柱色谱。

在处理大量粗品时，这一替代方案被证明远为方便。图 2C 展示了我们对烯烃 3a 的“蒸气压 vs 温度”测量结果，其揭示了在 95–165 °C 温度范围内 “ln p vs 1/T” 的线性依赖关系。相应的温度–压力区间非常适合标准实验室装置。该线性区域的蒸发热计算值为 64.8 kJ/mol，与乙二醇（65.2 kJ/mol，50–200 °C）、三氯乙酸（65.0 kJ/mol，53–200 °C）和庚-1-醇（65.2 kJ/mol，60–176 °C）相当。(42) 然而，在压力超过 0.2 bar 时，该依赖关系偏离线性，这可能（除其他因素外）表明分解过程开始发生。酮是引入多种官能团的极为通用的中间体。在这方面，Watson 等人的研究考察了在催化量 RuCl3 存在下，用 NaIO4 将烯烃氧化裂解为酮。

值得注意的是，这仍是唯一一篇提供毫克级酮制备明确实验操作的论文，其中报道了 86% 的产率（不包括专利文献，其描述了以锇酸(VI)钾和氧化锇(VIII)作为替代氧化剂，在最高 4 g 规模上给出 33–86% 的产率）。在我们的工作中，最初采用了 Watson 等人的操作，使用 RuCl3 作为比锇基类似物更廉价且高效的氧化剂。然而，在烯烃规模超过 100 g 的放大过程中，我们遇到了重大挑战：即使将 RuCl3 溶液缓慢加入酮/NaIO4 混合物中，也会导致失控的引发和剧烈的“起泡”（反应混合物伴随强放热效应从反应容器中涌出）。改变温度或调整 RuCl3 加入速率均未能缓解问题。最终通过将 RuCl3 与 NaIO4 预先混合、随后在低温下（以 iPrOH/液 N2 冷却）缓慢加入烯烃才得以解决。在这些优化条件下，温度曲线（使用我们内部设计的监测系统记录）表现出极佳的可控性，无显著温度尖峰，也无可见起泡。

烯烃加入速率经过仔细优化以最大化安全性和重复性，并由活塞泵控制（图 2D）。有关 4a 合成实验装置的更详细报告，见 SI 文件。另一个值得注意的实验方面与 2,6-二甲基吡啶（2,6-lutidine）的加和效应有关，Watson 等人报道其有助于提高产率并缩短反应时间。相比之下，在我们优化的、以烯烃 3a 进行的大规模条件下，我们未观察到 2,6-二甲基吡啶的明显效应。所得产率（79%）与 Watson 等人报道的（86%）相当，即使未使用该添加剂。该酮以白色结晶固体形式分离，其结构经 X 射线晶体学确证。有趣的是，Watson 等人和相关专利来源均将该酮报道为棕色至无色液体，这凸显了优化条件对产物纯度和物理状态的影响。在优化了对有前景的 1,4-氧杂氮杂环庚烷构建模块的获取之后，我们接下来着手研究取代类似物，并建立其制备的可靠方案。作为目标分子，我们选择了相应的单甲基和二甲基取代衍生物。

这一选择基于若干考量：我们依赖可商业获取起始原料的总体理念、“magic methyl（魔力甲基）效应”——即甲基取代可深刻影响临床候选物的生物活性、(43) 以及引入甲基将提高所得构建模块三维性的预期。值得注意的是，与化合物 3a 和 4a 相关的甲基化 1,4-氧杂氮杂环庚烷仅在 Novira Therapeutics LLC 的一项专利中被报道过，该专利描述了其作为一系列旨在治疗乙肝感染药物的组成部分。然而，对于含 2,2-二甲基的烯烃和酮这一具体情况，我们未能找到任何相关文献。在我们的实验中，我们使用了相应的、在氧原子或氮原子邻近位置带有一个或两个甲基的 N-Boc 保护氨基乙醇。单甲基衍生物的两个对映体均被使用，从而赋予目标氧杂氮杂环庚烷本征手性，并增强了其在药物化学项目中的潜在吸引力。遵循通用操作，氨基醇 1b–g 与二氯化物 2 反应（方案 1）。

以单甲基衍生物进行的初始实验表明关环反应存在困难，并伴随大量副产物的形成，显然具有寡聚性质。这一观察是可以理解的：虽然引入甲基产生了不利于关环的位阻，但它并未提供足以诱发 Thorpe–Ingold 效应的构象限制。目标产物的纯化只能通过快速柱色谱实现，因为减压蒸馏无法将目标化合物与混入物分离。结果，四个单甲基化烯烃 3 以 15–17% 的 适中产率获得。尽管存在这一局限，该路线被证明是可行的，且重要的是易于放大——单次合成运行即可从易得的试剂制备多达 12 g 的烯烃 3b–e，因而具有成本效益。

方案 1. 甲基取代 1,4-氧杂氮杂环庚烷构建模块的合成

手性色谱分析表明，所有关环产物 3 的光学纯度在碱性反应条件下得以保持。exo-亚甲基部分的进一步氧化顺利进行，以高产率得到酮 4b–e，且无并发症。相比之下，二甲基衍生物反应更顺滑、更可预测，这与众所周知的 Thorpe–Ingold 偕二甲基效应一致。该策略常被用来使热力学上不利的关环变得可行，包括近期旨在构建中等环的研究中。(44) 尽管如此，我们的结果也揭示了一些值得注意的特征。在氮原子邻近位置为偕二甲基取代的情况下，醇盐迅速形成并发生烷基化，但关环并未发生。在此阶段，有两种可能：要么让混合物逐渐升温至室温并静置过夜（此时会起泡但可控），要么分离中间体并使用叔丁醇钾完成关环。后一种方法不影响总产率，但为放大提供了更安全的选择。

与此同时，一锅法方案被证明更省时，并最终为我们所优先采用。相比之下，当偕二甲基位于氧原子附近时，醇盐形成更慢。在这种情况下，组分应在约 −10 °C 下合并，随后让其升温至室温，此时在氮位点和醇位点均发生烷基化。反应混合物可自热至约 80 °C，伴随剧烈起泡。为控制此过程，混合物在室温下监测约 3 h。一旦引发发生，将内部温度维持在 20–30 °C 范围（外部以 H2O/MeOH 8:2、干冰冷却）即可确保平稳进行而无过度起泡。二甲基化烯烃的后续氧化在与未取代类似物相同的条件下得到酮 4f,g。对于所有涉及甲基化氨基醇的实验，我们使用了与前述化合物 3a 和 4a 相同的设备和方案。

下一阶段涉及对所制备衍生物 3 和 4 进行官能团多样化，以便为 1,4-氧杂氮杂环庚烷平台的运用提供更大灵活性。作为本研究这一部分的模型化合物，我们选择了相应的未取代烯烃 3a 和酮 4a。后者尤其是制备官能化的一碳同系物的宝贵入口。烯烃 3a 经一组经典转化进行了修饰。首先，硼氢化随后氧化得到羟甲基衍生物 5（方案 2A）。该醇随后通过一个三步序列转化为相应的氨甲基取代氧杂氮杂环庚烷 8，该序列包括常规的甲磺酰化（化合物 6）、OMs 基团被叠氮亲核取代（化合物 7），以及随后的 Staudinger 还原（叠氮 7 的热重-差热分析见 SI 文件）。该方法被证明极为高效，以优异的纯度和产率递送目标产物。此外，醇 5 作为羧酸 10 的便捷前体，通过钌介导的氧化实现，尽管在此情况下仅获得中等产率。开发 3a 中烯烃部分的另一方向涉及其在标准氧化条件下转化为相应的环氧化物 9。

所得环氧化物是极佳的中间体，可通过种类繁多的亲核开环反应对氧杂氮杂环庚烷核心进行进一步多样化。(45)

方案 2. 1,4-氧杂氮杂环庚烷核心的官能化。a (A) 基于烯烃的官能化。(B) 基于酮的官能化。

接下来，我们着手探索酮 4a 在有机化学家工具箱中各类成熟条件下的反应活性，以期在该特定结构环境中最大化该官能团的效用（方案 2B）。该酮在与 morph-DAST 的脱氧氟化反应中表现如预期，得到偕二氟化衍生物 11。随后的脱保护顺利进行，得到氧杂氮杂环庚烷 12。鉴于药物发现中对带有环内偕二氟化片段的饱和氮杂环日益增长的需求，(46) 化合物 12 可被视为在药物化学应用中尤其有前景。

此外，我们制备了直接连于氧杂氮杂环庚烷核心、含初级氨基和羟基的衍生物。胺 14 通过两步序列以 70% 的总产率合成，该序列包括肟的形成（13）随后催化氢化。反过来，醇 15 通过酮 4a 的硼氢化钠还原几乎定量地获得。有趣的是，将醇 15 转化为相应溴化物的尝试遇到了困难。在其他环状底物上已被证明成功的方案主要导致消除，产生烯烃混合物。最有效的方法被证明是 Appel 反应，其给出溴化物 16，尽管产率仅 20%。尽管这一结果看似意外，但它与中等环的一个普遍特征一致，即存在跨环（Prelog）张力。当不饱和要素（无论是双键还是 sp2 杂化碳）被引入环系时，这种张力得到缓解。(47) 值得强调的是，所有化合物均在克级规模上制备，且在经过适当修改后，所描述的大多数方案都可轻易改造用于 1,4-氧杂氮杂环庚烷的更大型合成。

通过这种方式，通过获取 100 g 在 6 位带有烯烃和酮取代基的 1,4-氧杂氮杂环庚烷，我们生成了一个官能化氧杂氮杂环庚烷的小型库，显著丰富了药物化学工具箱。这些结果能够通过有针对性的结构修饰，对苗头（hit）和先导（lead）分子的理化性质和 ADMET 性质进行有目的的调节。同时，本文引入的多样化官能团为含氧杂氮杂环庚烷构建模块的广泛进一步多样化提供了坚实基础。

结论

总之，我们确立了一种可通过稳健的数克级方案获取 1,4-氧杂氮杂环庚烷核心的方法，得到 6-亚甲基和 6-氧代衍生物，它们作为结构多样化的优异入口。对该过程的系统优化表明，精细控制试剂顺序、浓度和温度对于可重复性和可放大性至关重要，并为管理通常与 NaH/DMF 化学相关的安全问题提供了框架。对单甲基和二甲基取代 1,4-氧杂氮杂环庚烷的探索揭示了取代模式与合成结果之间的明确关联。尽管单甲基衍生物带来了显著挑战并只给出 适中的结果，但它们仍被证明是可放大的且能保持手性纯度，从而确认了其作为有价值手性构建模块的潜力。相比之下，二甲基类似物反应更顺滑，与 Thorpe–Ingold 效应一致，凸显了构象原理在指导中环合成中的预测能力。

对 6-亚甲基和 6-氧代两类核心的官能团多样化使得制备一系列此前未知的衍生物成为可能，为氧杂氮杂环庚烷骨架对经典有机转化的耐受性提供了新的见解。综上所述，这些发现显著拓展了 1,4-氧杂氮杂环庚烷这一未被充分探索的化学空间，并提供了实用的合成路线和关于其反应活性的概念性经验。