1、摘要

本文提出一种可靠的方法，可多克级制备非对映体富集的3,6-二取代双环[3.2.0]庚烷结构砌块。该策略基3-取代环戊烯衍生物与二氯烯酮的[2+2]环加成，随后进行非对映选择性还原。尽管两步均不具有立体专一性，仍可以纯非对映体形式获得目标外消旋双环砌块（包括氨基酸与氨基醇），规模最高可达34.4克。利用出口矢量图（EVP）对目标骨架进行结构表征，结果表明其在药物化学中可作为环烷烃/苯环的电子等排体替代单元。

2、引言

饱和双环骨架在药物发现中受到广泛关注，因其可赋予衍生物丰富且可预测的三维分子形状。这类骨架也符合当前药物化学推崇的高sp³杂化、低分子量、理化性质可控的设计理念。饱和双环骨架已成为简单环系（如环烷烃、苯环）的重要电子等排替代物。已有研究表明，核心骨架的几何形状对生物活性分子的整体构象至关重要，同时在不对称催化剂设计中，配体形状也直接决定反应选择性。

在众多饱和双环化合物中，双环[3.2.0]庚烷衍生物尤为突出。多数研究集中于氮杂双环体系，药物候选物贝拉哌酮（Belaperidone）与依诺沙星（Ecenofloxacin）是药物化学中最具代表性的案例。母核双环烃骨架虽已被发现超60年，但因缺乏高效构建方法，长期未被药物化学家重视。代表性案例包括辉瑞开发的强效内脏镇痛药PD-217014，以及多种萜类天然产物。双环[3.2.0]庚烷衍生物也作为不对称催化配体受到合成化学家关注。

本工作聚焦3,6-双官能化双环[3.2.0]庚烷（1）——一类高sp³杂化、三维结构丰富，且极具环烷烃/苯环等排体潜力的砌块。

已知制备方法包括：

3-羟基庚-6-烯酸分子内环化串联反应

环庚三烯醇光化学异构

三环-[3.2.0.02,7] 庚-3-酮酸催化重排

这些方法普遍存在原料难获取、关键步骤使用有毒试剂等问题，难以广泛应用。Greene等在天然产物hirsutic acid C全合成中报道了一种简洁路线：以环戊-3-烯-1-羧酸酯与二氯烯酮进行[2+2]环加成构建目标骨架。

本工作沿用该思路，实现多种3,6-双官能化双环[3.2.0]庚烷（1）的多克级合成。鉴于目标分子含4个手性中心，本研究重点关注非对映选择性制备，并通过X射线衍射（XRD）对所得非对映异构骨架进行结构表征，评估其在药物发现中作为电子等排体的潜力。

3、结果与讨论

3.1 [2+2]环加成与还原脱氯优化

以商品化环戊烯衍生物（2a–c）与二氯烯酮为起始，对[2+2]环加成进行优化。

● 溶剂由乙醚改为1,4-二氧六环，无需添加POCl₃

● 还原剂由锌-铜偶改为锌粉，操作大幅简化

改进后反应快速、平稳得到二氯酮中间体（3a–c）。该中间体稳定性差，无需纯化直接投料。经锌粉介导的还原脱氯，以57%–62%总收率得到3-官能化酮（4a–c），非对映选择性良好：

● 4a/4b：dr > 95:5

● 4c：dr = 4:1

脱氯步骤对温度敏感，100℃以下无法完全转化；未完全还原产物可通过高压釜Pd催化氢解转化为目标酮。

● 单次反应规模最高可达43.9克

● 分批并行放大可制备71克4a

4c的endo/exo异构体无法分离，以混合物形式用于后续转化。底物2c的非对映选择性偏低，可能源于酯基吸电子效应导致双键反应性降低、环加成活化能升高，需在更高温度引发，从而降低选择性。

3.2 构型确证（NOE）

酮类产物（4a–c，主非对映体）的相对构型通过NOE实验确证：

选择性激发H-3质子，可观察到与2-、4-、7-亚甲基质子的相关信号，而与H-1、H-5无相关，证明C-3取代基为exo构型。

3.3 立体选择性还原与衍生化

酮 4a、4c 为关键中间体。

● NaBH₄还原4a无立体选择性，非对映体比例约1:1

● 改用Li[AlH(Ot-Bu)₃]（原位由LiAlH₄与叔丁醇制备），可高立体选择性得到exo,endo-5a，dr=9:1

由醇5a出发，经甲基化、氢解脱苄、Swern氧化得到酮8，非对映选择性略有下降（dr=4:1），可能与纯化过程中少量次要异构体富集有关。

3.4 氨基醇与氨基酸砌块合成

（1）氨基醇合成

醇5a经甲磺酰化、叠氮化（Sₙ2构型翻转）、LiAlH₄还原得到胺11a，成盐后在乙腈/异丙醇中重结晶，非对映纯度提升至dr>95:5；催化氢解脱苄得到目标氨基醇exo,exo-12（盐酸盐）。

（2）氨基酸合成

以酮酯4c（dr=4:1）为起始：

● 路线1：还原→甲磺酰化→叠氮化→还原，经THF重结晶得到exo,exo-11c·HCl，再经Boc保护、碱性水解、脱保护得到氨基酸exo,exo-14c

● 路线2：还原胺化（Bn₂NH/NaBH (OAc)₃）→氢解脱苄→重结晶得到exo,endo-11c·HCl，同理得到氨基酸exo,endo-14c

3.5 单晶XRD与出口矢量图（EVP）表征

通过单晶XRD确证两种氨基酸衍生物的相对构型：

● exo,exo-11c·HCl（CCDC：2503937）

● exo,endo-14·TsOH（CCDC：2503938）

采用出口矢量图（EVP）分析官能团取向：定义两个矢量n₁、n₂，以取代基连接原子为起点，沿键方向延伸；用r、φ₁、φ₂、θ四个几何参数描述相对取向，用于骨架对比分析。

关键结论

● exo,exo-构型：

o 矢量呈近似线性（轻微扭曲）

o 几何特征与1,4-二取代苯高度吻合

→ 可作为苯环对位电子等排体

● exo,endo-构型：

o 呈T型/正交几何

o 单环骨架中极为少见

→ 提供独特官能团正交排布，拓展药物分子设计空间

4、结论

本工作建立了一套简洁、可放大、非对映选择性的路线，用于制备非对映纯3,6-二取代双环[3.2.0]庚烷。

● 核心：烯酮[2+2]环加成（确立C-1、C-3、C-5相对构型）+立体选择性还原/还原胺化（确立C-6手性）

●规模：可制备27.5克（exo,exo）、26.7克（exo,endo）级别的纯非对映体砌块

● 产物：涵盖双环氨基酸、氨基醇等药物导向砌块

● 结构价值：

o exo,exo-骨架：可作为1,4-二取代苯的饱和电子等排体

o exo,endo-骨架：呈现罕见T型正交几何

该方法原料易得、操作安全、无需剧毒试剂，适合工业化放大。结合动力学拆分潜力，未来可进一步拓展至手性富集化合物的制备。所得砌块与结构数据可直接应用于合成有机化学与药物早期发现。