交叉偶联砌块的选择及其边界
做烯基片段衍生化时，选对偶联反应只是第一步。亲电砌块是否容易制备、能否储存，以及产物能否稳定分离，都会影响这条路线能不能真正用于项目。
烯基三氟甲磺酸酯（alkenyl triflates）是常见选择。在发表于《Chemistry – A European Journal》的一项研究中，Enamine 与合作单位的研究团队考察了另一类亲电组分：烯基氟硫酸酯（alkenyl fluorosulfates）。他们从砌块制备开始，测试了六类钯催化转化，并选取一种烯基氟硫酸酯与对应的烯基 triflate 直接比较。
论文回答的是一个很实际的问题：这种砌块能否方便制备和储存，又能否参与常用的后续成键反应？结果显示，多类转化可以完成，但适用性仍取决于底物结构、偶联伙伴和产物稳定性。
01 从羰基化合物到烯基氟硫酸酯
烯基氟硫酸酯含有与烯基相连的–O–SO₂F 基团。该研究将其用作钯催化反应的亲电组分，考察烯基上的后续成键转化。
作者以羰基化合物和硫酰氟（SO₂F₂）为原料，用有机碱 DBU 或二异丙基乙胺促进反应。相较于通常需要强碱的部分烯基 triflate 制备路线，这为若干官能团提供了较温和的处理条件。
论文建立了多克级制备方法；通用实验以 0.1 mol 羰基化合物投料。原文图式 1 中的产物 1a–p 分离收率为 50%–91%，成功实例覆盖缩酮、N-Boc 保护的胺、酯、偕二氟和烯烃等结构。
图 1 烯基氟硫酸酯的制备范围，摘自原文图式 1。1a–p 为成功制备的产物，2q–v 为未成功的底物；收率为分离收率，A–D 为原文方法编号。
不过，温和条件并不普适。两种非环状脂肪族酮需要先用二异丙基氨基锂（LDA）生成烯醇盐，再与 SO₂F₂ 反应，所得 1o 和 1p 的收率分别为 67% 和 50%；1p 还是约 1∶1 的 E/Z 混合物。部分含小环的羰基底物、另一种非环状酮，以及所测试的酰亚胺和另一哌啶衍生物，在较温和条件下未能成功转化。
02 六类钯催化转化及其边界
作者以常见偶联条件为起点开展筛选，再考察底物范围。以下收率均针对文中成功分离的相应产物系列。
Suzuki 偶联：50%–85%。原文图式 2 展示了与芳基硼酸偶联的成功实例；含腈底物 1n 在该条件下给出复杂混合物，作者推测可能涉及聚合。
Sonogashira 偶联：75%–87%。可在室温下与多种末端炔反应，且兼容上述 1n。不过，丙炔酸乙酯等缺电子炔存在限制；部分三甲基硅基炔产物经高效液相色谱（HPLC）纯化后，以脱硅形式分离。
图 2 Sonogashira 偶联的代表性结果。原文图式 3；成功实例的分离收率为 75%–87%。部分三甲基硅基炔产物经纯化后以脱硅形式分离。
Heck 反应：77%–83%。这一收率范围对应与丙烯酸乙酯反应的成功实例；原文图式 4 中其他受试烯烃均未获得目标分离产物。
Stille 偶联：87%–93%。原文图式 5 中以 2-吡啶基三正丁基锡为偶联伙伴的实例表现良好；所测试的非芳香有机锡试剂，包括烯基锡试剂，则给出复杂混合物。
Miyaura 硼化：70%–95%。与联硼酸频哪醇酯（B₂Pin₂）反应，可获得烯基硼酸频哪醇酯，为后续衍生化提供另一类反应位点。
Buchwald–Hartwig 胺化。使用二苯甲酮亚胺时，对应产物的分离收率为 73%–94%；特戊酰胺实例为 91%。其他胺的反应表现则受到反应性和产物稳定性的限制。
胺化结果尤其值得细看。N-甲基苯胺、苯胺和 3-氨基吡啶的相关反应，经核磁共振氢谱（¹H NMR）分析测得的产物收率为 67%–70%，但因产物易水解，未能分离到纯品。受试脂肪胺及部分亲核性较低的杂芳胺同样受到限制：后者不反应，或在升温后形成复杂混合物。Heck 反应中，1n 对应产物也曾测得 36% 的 NMR 收率，但未获得纯品。
评估这类胺化路线时，除反应液中的产物收率外，还需考察产物能否经纯化稳定分离。
图 3 Buchwald–Hartwig 胺化的结果与限制。原文图式 7；部分标为 0% 的实例在反应液中曾检测到产物，但因水解不稳定而未分离到纯品，不能将这些 0% 一概理解为反应未发生。
03 烯基氟硫酸酯与对应 triflate 的直接比较
论文选取烯基氟硫酸酯 1i 及相应的烯基 triflate 14，在四类转化中直接比较（图 4）。
图 4 氟硫酸酯 1i 与对应 triflate 14 的比较，摘自原文表 1。
四组数据均为 ¹H NMR 收率，以间二甲苯作内标。
在这对模型底物中，氟硫酸酯在 Suzuki 和 Sonogashira 反应中的产物收率更高；另外两类转化数值较为接近，硼化反应中 triflate 略高。
这一比较支持烯基氟硫酸酯作为替代亲电组分的可行性。结果来自一对底物在研究所用条件下的对照，对两类底物的普遍优劣和反应速率差异，仍需更多实验判断。
04 室温储存与含水条件
化合物 1a–n 在室温下储存至少 6 个月未见变化，显示出预先制备、储备使用的潜力。这一稳定性结果限于文中测试的化合物。
在氘代四氢呋喃与重水组成的混合溶剂（THF-d₈/D₂O = 9∶1）中，1i 和 triflate 14 室温放置 3 周后，¹H NMR 检测显示，两者均出现约 7 mol% 的降解产物（原文编号 15）。
作者还在含 10% 水的 1,4-二氧六环体系中测试了这对底物的 Suzuki 反应，未见目标产物收率受到明显影响。这说明它们在该偶联条件下能够耐受一定量的水，与长期含水储存是不同的使用条件。
05 对砌块选择与结构衍生化的意义
对于药物化学工作，这篇论文提供了一条可供评估的路线：从合适的羰基前体制备烯基氟硫酸酯，再通过不同成键反应引入芳基、杂芳基、炔基或含氮片段；也可先转为烯基硼酸酯，继续安排后续转化。
实际使用仍需验证底物匹配和产物稳定性。部分制备路线需要强碱，偶联产物也使用了制备型 HPLC 纯化；若进一步放大，还需另行评估反应与纯化工艺。
据论文披露，作者为 Enamine 员工，文中所述砌块及产物列入公司目录。
参考文献
Hnativ V, Aleksandrenko S, Zhersh S, Grygorenko OO. Alkenyl Fluorosulfates—Expedient Partners for Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. Chemistry – A European Journal, 2026, 32, e71098.
DOI: 10.1002/chem.71098.
图片来源：上引论文。图中编号及标注沿用原文。
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- methyl 4-[(fluorosulfonyl)oxy]-5,6-dihydro-2H-pyran-3-carboxylate（Enamine 货号：EN300-52779199）
- 2-[(fluorosulfonyl)oxy]cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid（Enamine 货号：EN300-53129022）
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- methyl 2-[(fluorosulfonyl)oxy]cyclohex-1-ene-1-carboxylate（Enamine 货号：EN300-53131139）
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2-[(fluorosulfonyl)oxy]cyclohex-1-ene-1-carboxylic acid（Enamine 货号：EN300-53131351）