摘要

1924年，Bruylants报道了氨基腈（由酮制得）与有机镁化合物的反应。在过去的一百年里，除N-叔丁氧羰基氮杂环丁酮外，所有已知酮类均已成功应用于该反应。本文揭示了其无法应用的原因，并提出了解决方案。

1、引言

1924年，Bruylants报道了氨基腈（由羰基化合物经Strecker反应制得）与有机镁试剂反应生成叔胺的方法（图1）。在过去一百年间，该转化反应得到广泛应用，并被收录入教科书，命名为Bruylants反应。事实上，超过200项制药公司专利记载了该方法在生物活性化合物合成中的应用。因此，目前几乎所有已知酮类均已成功应用于该反应。

氮杂环丁烷环结构存在于众多已上市药物中，多年来我们一直致力于这类分子的合成研究。另一方面，N-叔丁氧羰基氮杂环丁酮（1） 是一种常见、廉价的起始原料，将其应用于Bruylants反应有望开辟新型氮杂环丁烷的合成路径。出乎意料的是，尽管类似的N-二苯甲基氮杂环丁酮此前已用于布鲁伊兰茨反应，但我们未发现任何关于化合物1应用的相关数据。本文阐明了其原因并提出解决方案。

2、结果与讨论

以化合物1为原料，经Strecke反应可轻松制得氨基腈2（图2）。随后在室温下用甲基氯化镁处理化合物2过夜，未发生反应，仅回收得到原料。改变甲基氯化镁用量也无改善；而回流条件下反应则生成复杂混合物，且N-叔丁氧羰基完全脱除。至此我们确认，化合物1未被应用于Bruylants反应是因其反应不相容。

2.1 反应优化

我们最初的思路是提高化合物2中氰基的离去能力，但添加催化量路易斯酸（氯化锌、氯化锂、三氟化硼乙醚络合物）未产生积极效果。随后我们尝试用更优的离去基团替代氰基。

文献调研显示，苯并三唑在取代反应中可发挥与氰基类似的作用。基于此，我们将化合物1与二甲胺、苯并三唑在二氯甲烷中室温反应，以67%收率得到化合物3，其结构经X射线晶体衍射确证。

与氨基腈2截然不同，氨基苯并三唑3在室温下与甲基氯化镁在四氢呋喃中快速反应，5分钟内反应完全，以81%收率得到产物4。

2.2 放大合成

后续优化发现，为提高产物4总收率，粗品氨基三唑3可不经纯化直接用于下一步反应。按此方法，经甲基氯化镁过夜反应，单次实验即可制得65克纯品4。

2.3 底物适用范围

该方法适用于多种有机金属试剂：乙基溴化镁、环丙基溴化镁、乙氧羰基二氟甲基溴化锌、苯基溴化镁等，均可生成氮杂环丁烷5-8，产物8结构经X射线衍射确证。杂芳基有机镁/有机锌试剂同样适用，可制得苯并呋喃（9）、吡唑（10、11）、咪唑（12）、噻吩（13）、噻唑（14）衍生物。

胺类底物范围广泛，兼容直链胺（15、16）与环胺（17-34），后者包括四元环（17）、五元环（18-20）、六元环（21-32）乃至七元环胺（33-34）。值得注意的是，偕二氟取代吡咯烷与哌啶可顺利反应，得到氟化产物20与24；含哌嗪片段的抗溃疡药物埃索美拉唑也可生成对应氮杂环丁烷30。产物24、26、31 结构经X射线衍射确证。

2.4 方法局限性

该方法看似简便，却仅适用于N-叔丁氧羰基氮杂环丁酮（1）。结构相近的其他酮类均无法发生该转化：丙酮、环丁酮在室温下不反应，加热分水则生成复杂混合物；可烯醇化的N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-酮室温下即生成复杂混合物；硫杂环丁酮可生成苯并三唑衍生物，但与苯基溴化镁反应仍得到复杂混合物。

2.5 结构修饰

产物经标准酸性条件脱除N-叔丁氧羰基，可得到NH-氮杂环丁烷衍生物；化合物7的酯基皂化后，生成构象受限的氟化γ-氨基丁酸（GABA）类似物7c，其结构经X射线衍射确证。

2.6 其他方法对比

该氮杂环丁烷合成方法不仅可制备新分子，还能大幅简化现有分子的合成路线：


_		氮杂环丁烷4a此前由环氧乙烷39经4步反应、收率47%制得；本文方法仅需2步，收率63%。

_		N-叔丁氧羰基二胺29b此前由烯烃40经3步反应、收率68%制得；本文方法仅需2步，收率70%。

_		胺21a此前由昂贵胺41经2步反应、收率53%制得；本文方法以廉价酮1为原料，2步收率60%。

2.7 药物生物活性类似物

为验证该方法的实用价值，我们以二胺42为原料，合成了含氮杂环丁烷结构的新型环丙沙星类似物43。

两者均具有低亲脂性（logD<0）与高代谢稳定性（人肝微粒体CLint<10 μL・min⁻¹・mg⁻¹）。关键优势在于，类似物43的水溶性（393 μM）是原药环丙沙星（189 μM）的两倍。

抗菌活性测试显示，两者对3种菌株均具广谱抗菌活性；且在铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌两种菌株中，类似物43活性与原药相当，最低抑菌浓度MIC=0.5 μg・mL⁻¹。

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结论

1924年，Bruylants报道了酮制氨基腈与有机金属试剂的反应；百年间该反应成为有机化学经典方法，被超200项药物专利采用。目前几乎所有酮类均已应用于该反应，唯独N-叔丁氧羰基氮杂环丁酮（1） 例外。

本文证实该化合物与传统Bruylants反应不相容，并通过苯并三唑替代氰基的策略，建立了通用、实用的氨基氮杂环丁烷合成方法。该反应可百克级放大、快速构建多样化氮杂环丁烷结构，显著简化已知分子的合成路线，并成功制备出新型环丙沙星氮杂环丁烷类似物43——该类似物生物活性与原药相当，水溶性提升两倍。

鉴于氮杂环丁烷环在上市药物中的广泛应用，该方法有望立即应用于药物化学家的生物活性氮杂环丁烷合成工作。