摘要
有些甜味剂入口很甜，却会留下苦味。能不能先看分子结构，挑出可能有甜味、又不容易发苦的分子？耶路撒冷希伯来大学的 Shayma El-Atawneh 和 Amiram Goldblum 分别用已知的甜味和苦味分子训练模型，再结合人源甜味受体的结构，从三个化合物库的五千多万条记录中选出了 92 个值得优先测试的甜味剂候选物。 这项工作在筛选甜味分子的同时，也考虑了它们可能带来的苦味。经过味觉模型和受体对接的多轮筛选，研究者从五千多万条化合物记录中挑出了 92 个优先验证的候选物。
预测甜味和苦味
一个分子尝起来甜，也可能带苦味。人感知甜味，主要靠 T1R2 和 T1R3 两个亚基组成的受体，而苦味由另一族受体识别。研究者因此把这两种味道分开预测。他们先寻找结构上接近已知甜味分子的化合物，再从中剔除那些也像苦味分子的候选物。即便只看已知的甜味分子，它们的结构也相当多样（图 1）。
图 1 已知甜味分子的结构分布。每个点代表一个分子，不同颜色代表不同的数据来源。FlavorDB（蓝色）与 SweetenersDB（橙色）收录的分子，只有一部分落在相同区域。
两套模型并行筛选化合物库
研究者先从分子的二维结构中提取 205 项特征，例如有几个手性中心、原子的电荷如何分布。随后，迭代随机消除算法（ISE）反复比较这些特征，每次组合五项，找出最能区分两类分子的取值范围。模型据此打分，从 −1 到 +1。甜味得分越高，说明分子越符合已知甜味分子的结构特征。
为了覆盖更多结构类型，研究者分别用 FlavorDB 和 SweetenersDB 的甜味分子训练了 S1 和 S5 两个模型。两条路线都先保留甜味得分达到 0.8 的分子，再逐步剔除预测有苦味或甜苦兼有的分子。
以 Enamine REAL 库为例，S1 路线留下 13,115 个分子，S5 路线留下 1,094 个，只有 135 个同时入选。
图 2 两条路线在三个化合物库中的筛选结果。在 Enamine REAL 库中，两份名单合并去重后共有 14,074 个候选分子。筛选 ZINC 库时，第二条路线没有分子通过 S6 模型，研究者便跳过 S6，继续用后面的模型筛选
模型认出了爱德万甜，却漏掉了三氯蔗糖
爱德万甜和三氯蔗糖都没有用来训练甜味模型。爱德万甜在两个甜味模型中都得正分，在两个苦味模型中都得负分。三氯蔗糖却恰好相反，第一关就会落选。作者推测，训练集中与它结构相近的分子可能太少。
用三氯蔗糖定位甜味受体的结合口袋
前面的模型漏掉了三氯蔗糖，它与甜味受体结合的位置却已经通过实验确定。在人源 T1R2/T1R3 的结构（PDB 9NOV）中，三氯蔗糖就位于 T1R2 亚基胞外的“捕蝇夹”结构域内。研究者以它所在的口袋为参照，把三个库初筛留下的 20,216 个分子逐一放进去，模拟它们可能怎样与受体结合。
对接评分以 −6 kcal/mol 为阈值，候选分子还需满足关键残基的接触条件。在预测的结合构象中，至少要与五个指定残基中的三个形成氢键，并与另一组八个残基中的至少五个形成范德华接触。这一轮筛选保留了 578 个分子。
随后经 PAINS 和 Brenk 规则筛查，排除可能干扰实验或反应性较强的结构，最终保留 556 个候选分子。
表 1 各化合物库逐步筛选后保留的分子数。
已知甜味剂的测试结果表明，对接评分与受体活性并不总是一致。纽甜和三氯蔗糖的对接评分分别为 −7.3 和 −7.2 kcal/mol，相差很小。它们使受体产生一半最大响应所需的浓度（EC₅₀），却分别为 2.26 和 80 μmol/L，相差约 35 倍。对接筛选得到的候选物，仍需通过受体功能实验确认活性。
总结与展望
为方便样品获取和后续测试，研究者从 556 个分子中进一步选出了 92 个优先候选物。其中，43 个分子至多含一个手性中心，另外 49 个在多个甜味模型中得分较高，在苦味模型中得分较低。这 92 个候选物中，有 14 个已被专利文献报道为甜味受体调节剂。这项研究为后续实验提供了一批候选分子。它们能否激活人源甜味受体、在多大浓度下起效，仍需通过受体功能实验验证。实际的甜味强度和苦味后味，还要在完成安全性评估后，通过感官评价来判断。