摘要｜Enamine 科研团队系统开发了一系列同时含磺酰卤与羧酸、酯、醛或甲基酮官能团的杂芳基双功能分子砌块，并验证了其规模化制备、化学选择性转化，以及构建具有良好先导样性化合物库的潜力。

近日，Enamine 及合作研究团队在 ChemRxiv 发布预印本，报道了一类面向药物发现的双功能杂芳基分子砌块：在同一个低分子量杂芳环骨架上，同时引入磺酰氯或磺酰氟，以及羧酸、酯、醛或甲基酮官能团。

这类设计的核心并不只是“增加一个官能团”，而是为药物化学家提供两个可以依次、化学选择性操作的合成位点。从一个砌块出发，可更高效地完成系列化合物扩展、构效关系（SAR）探索和聚焦化合物库构建。

图1｜功能化磺酰氯 1 和 2 的通用逆合成分析

为什么关注杂芳基磺酰卤？

磺酰卤是有机合成和药物化学中常用的亲电试剂，可直接用于构建磺酰胺、砜、磺酸酯等含硫结构。其中，磺酰胺是经典药效团，而含氮杂环又是药物分子中最常见的结构类型之一。Tipranavir、Torsemide、Vonoprazan、Vanzacaftor 和 Omidenepag isopropyl 等上市药物中，均可观察到杂芳基磺酰胺相关结构。

然而，此前带有第二个可继续修饰官能团的磺酰卤砌块，仍以苯环衍生物为主；除少量吡啶类实例外，其他杂芳环骨架的系统研究较为有限。此次研究将覆盖范围拓展至吡啶、吡嗪、咪唑、吡唑、噁唑和噻唑等六类杂环。

图2｜含杂芳基磺酰胺结构的上市药物示例

一个分子，两个可分别修饰的反应位点

研究团队将两类互补反应位点组合在同一个砌块中：一端为 SO₂Cl 或 SO₂F，可优先与胺反应构建磺酰胺；另一端为 COOH、COOR、CHO 或 COMe，可继续用于酰胺偶联、酯胺解或还原胺化。

这种“两点式”设计允许研究人员先在磺酰卤端引入一个取代基，再通过羧酸/羰基端继续延伸分子；也可在部分伯磺酰胺砌块上先处理羧酸端，再对磺酰胺氮进行酰化，从而获得不同方向的结构多样化。

合成策略：把高反应性的磺酰卤留到最后

磺酰氯反应活性高，但也更容易在多步合成中发生水解或 SO₂ 挤出等分解。为兼顾反应性与稳定性，研究采用“后置引入磺酰卤”的总体策略：先通过亲核芳香取代或钯催化硫化构建杂芳基硫醚中间体，并完成羧酸、酯或羰基官能团的构建；在合成末步，再将低价硫氧化为 SO₂Cl 或 SO₂F。

该路线针对不同底物建立了多套硫化、氧化氯化及氟化方案，最终氧化氯化步骤已在单批次最高 40 g 规模上完成，且未观察到明显的收率或选择性损失，显示出良好的可放大性。

研究还系统揭示了稳定性规律：磺酰氯能否被分离，取决于磺酰基与环上氮原子的相对位置，以及第二官能团的电子性质。总体上，游离羧酸型底物比相应酯型更难处理，醛型又比羧酸型更具挑战。对于难以稳定分离的磺酰氯，团队以更稳定的磺酰氟或带游离 COOH 的伯磺酰胺作为替代砌块。

两点式化学选择性转化，适配并行化学

为了验证这些砌块的实际合成价值，研究团队考察了磺酰胺化、酰胺偶联、酯胺解、还原胺化和磺酰胺 N-酰化等代表性反应。

在模型实验中，SO₂Cl 位点可首先发生化学选择性胺化；随后，羧酸经 EDC 活化完成酰胺偶联，酯可在升温条件下直接胺解，甲基酮则可进行还原胺化。代表性两步转化的总收率为 51%–91%，说明两类官能团可在适合并行化学的条件下实现顺序修饰。

图3｜代表性两点式化学选择性多样化反应

从 28 个砌块到 1008 个虚拟分子

研究团队进一步将 28 个双功能砌块与标准化反应物组合，枚举得到 1008 个虚拟化合物，用于评估这些砌块可进入的化学空间。

该虚拟库的分子量为 243–500 Da，平均分子量 349 Da；计算 LogP 平均值为 1.06，57% 的分子 LogP 不高于 1；平均拓扑极性表面积（TPSA）为 112 Ų，平均可旋转键数为 5。

在常用规则评估中，100% 的分子满足 Pfizer 3/75 标准，99.5% 通过 Lipinski 和 REOS 筛选，86.9% 满足 GSK 4/400 先导样性标准；即使采用更严格的 Churcher 标准，仍有 55.1% 的分子符合要求。研究结果表明，这类砌块适合用于构建具有较好类药性和先导样性的化合物库。

图4｜虚拟化合物库的类药性与先导样性评估（原论文 Figure 2）

这项研究对药物发现意味着什么？

更快开展 SAR 探索

两个可顺序修饰的位点，使同一核心骨架能够沿两个方向扩展，减少为每个类似物重新设计路线的工作量。

拓展杂芳基磺酰胺化学空间

六类杂环骨架带来不同的电子性质、极性与取代方向，为传统苯环型磺酰卤之外提供更多选择。

在反应性与稳定性之间提供选择

SO₂Cl 适合追求更高反应活性；当磺酰氯形式的稳定性不足时，可选择相应的 SO₂F 或伯磺酰胺形式。

相关化合物与项目支持

论文作者声明，研究中所述化合物由 Enamine 在商业目录中提供。具体产品结构、货号及供应状态，请以 Enamine 官方目录或项目确认结果为准。

结语

双功能分子砌块的价值，在于把“构建核心药效团”和“继续延伸分子”整合到同一个可操作的起点中。此次研究从骨架设计、合成路线、稳定性管理、规模化制备到两点式多样化和化学空间评估进行了系统验证，为杂芳基磺酰胺类分子的快速构建提供了新的工具。

如需进一步了解相关双功能分子砌块、类似物定制或化合物库合成支持，欢迎联系 Enamine 中国团队。

原文信息

Shevchuk, O. I. et al. Heteroaromatic Sulfonyl Chlorides and Fluorides Bearing Carbonyl/Carboxylate Moieties: Bifunctional Building Blocks for Drug Discovery. ChemRxiv, 2026.

DOI：10.26434/chemrxiv.15007628/v1

说明：本文解读基于 2026 年 8 月 19 日发布于 ChemRxiv 的预印本。该研究尚未经过同行评审，相关数据和结论以未来正式发表版本为准。