摘要

采用由 RuHCl(CO)(PPh₃)₃ 与手性配体 Cy-BIPHEP 或 dCypb 衍生得到的廉价、空气稳定的钌催化剂，乙炔基双环辛基、氮杂双环庚基、金刚烷基、双环[1.1.1]戊基（bicyclopentyl）及氮杂双环辛基生物等排体 2a–2f 通过 Csp²–Csp³ 键形成反应，与多种嗪类及唑类化合物 1a–1t 发生共轭连接。使用经 (S)-Cy-SEGPHOS 或 (R)-Cy-BINAP 修饰的手性钌催化剂，在嗪类化合物的反应中获得了高水平的对映选择性。本文还描述了硼替佐米（Velcade）的 B(Epin) 衍生物的后期 C–H 官能团化，以及佐证反应机理的研究。

图文摘要主题词

醇类、吡啶类、烃类、翻译后修饰、官能团化。

图文摘要（Graphical Abstract）

取代苯与吡啶是 FDA 批准的小分子药物中最常见的亚结构之一，(1) 然而其较高的 sp² 含量往往与导致临床候选药物淘汰率升高的性质相关。(2) 饱和的、形状保持的苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体，在维持出口向量（exit-vector）几何构型的同时保留关键识别元件，能够改善临床候选药物的药代动力学与药效学性质（图 1）。(3, 4) 因此，笼状碳环（3, 4）——如双环[1.1.1]戊烷（5）与双环[2.2.2]辛烷（6），及其氮桥类似物，包括 2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷（7）与 3-氮杂双环[3.1.1]庚烷（8）——已受到药物化学家越来越多的关注。然而，尽管新型苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体的发展十分迅速，将其连接到杂芳环骨架上的高效方法仍然具有挑战性，往往需要进行光化学促进或使用预金属化试剂。(4b), (9)

图 1. 用于对位和间位双取代苯基与吡啶基环的精选生物等排体。

近期，我们实验室发现了一类新型的 N-杂芳基 C–H 官能团化反应，其通过钌催化的、由二烯或炔烃衍生得到的烯丙基金属亲核试剂的去芳构化加成–氢自动转移过程来实现。(10−13) 这些过程补充了 Murai 型氢芳基化（14, 15）以及相关的 Nakao-Hiyama 吡啶氢杂芳基化（16）的反应范围，后者需要路易斯碱性的导向基团，或需要强路易斯酸与吡啶氮原子的络合，以促进 C–H 氧化加成-π-键插入。嗪类与唑类化合物本身在 FDA 批准的药物中十分普遍，(1) 这种新近发现的修饰嗪类与唑类的能力，推动我们致力于开发一种模块化方案，用于苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体与 N-杂芳基化合物的催化共轭连接。本文中，我们报道：含有双环辛基、金刚烷基、双环[1.1.1]戊基（bicyclopentyl）、氮杂双环庚基及氮杂双环辛基结构的炔烃，可通过钌催化的去芳构化加成–氢自动转移过程，连接到多种嗪类与唑类化合物上。此外，我们报道了使用经 (S)-Cy-SEGPHOS 或 (R)-Cy-BINAP 修饰的钌催化剂实现的对映选择性共轭反应。这些过程不需要导向基团或预金属化试剂，也避免了对 N-杂芳基配偶体的预官能团化，从而开启了通往此前无法获得的类药化合物的途径（图 2）。

图 2. 苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体与嗪类及唑类化合物的模块化催化共轭连接。

在最初的一组实验中，含有甲基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯（6）亚结构的炔烃 2a，在由 RuHCl(CO)(PPh₃)₃ 与手性配体 Cy-BIPHEP 和 dCypb 组装的催化剂条件下，与嘧啶 1a、吡嗪 1b、吡啶 1c 及三嗪 1d 发生反应，进行钌催化的 N-杂芳基 C–H 烯丙基化（方案 1）。(10b) 相应的 C–C 键形成产物，即加合物 3a、3b、3c 与 3d，以良好收率生成，并表现出完全的 N-杂芳基 C–H 位点选择性与支链区域选择性。值得注意的是，在 3c 的形成过程中，三异丙基硅基（TIPS）保护的炔烃也能被耐受。基于这些发现，我们使用经 (S)-Cy-SEGPHOS 修饰的钌催化剂进行了对映选择性反应。在加合物 3a、3b、3c 的形成过程中观察到了良好的不对称诱导。三嗪 1d 转化为加合物 3d 的效率很高，但在使用 (S)-Cy-SEGPHOS 或 (R)-Cy-BINAP 时均观察到较低的对映选择性（<80% ee）。接下来，我们考察了含有 6-溴喹唑啉以及不常见的 6-氧杂-2,2a¹,4-三氮杂苊蒽（6-oxa-2,2a¹,4-triazaaceanthrylene）母核的稠合嗪类化合物 1e 与 1f。经 Cy-BIPHEP 修饰的催化剂以良好收率、单一异构体的形式给出了加合物 3e 与 3f；而经 (S)-Cy-SEGPHOS 修饰的催化剂则提供了高度对映体富集形式的 3e 与 3f。最后，在 Cy-BIPHEP 修饰的催化剂存在下，将 4-乙酰基噻唑 1g 与 2-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1h 与炔烃 2a 反应。加合物 3g 与 3h 分别以 51% 与 70% 的收率生成。正如我们在炔烃介导的 N-杂芳基 C–H 烯丙基化的初步研究中所观察到的那样，唑类化合物的反应中出现了较低的对映选择性（<70% ee），这是因为其减小的空间位阻需求削弱了 C–C 键形成过程中非对映异构过渡态之间的能量差异。(10b)

方案 1. 钌催化乙炔基双环辛基、氮杂双环庚基、金刚烷基、双环[1.1.1]戊基（bicyclopentyl）及氮杂双环辛基生物等排体 2a–2f 与多种嗪类及唑类化合物 1a–1t 的共轭连接。a 收率为经硅胶柱色谱分离所得物质的收率。对映选择性通过 HPLC 分析测定。更多细节见支持信息。b RuHCl(CO)(PPh₃)₃ 与配体（5 mol %）。c RuHCl(CO)(PPh₃)₃ 与配体（10 mol %）。d 130 °C。e 115 °C。f 100 °C。

受这些结果的鼓舞，我们使带有 N-Boc-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚基（8）亚结构的炔烃 2b，与一组类似但不同的嗪类及唑类化合物发生反应（方案 1）。为避免 N-Boc 片段的热裂解，并减轻反应产物末端烯烃的异构化，需要较低的反应温度。在 90 °C 下进行时，以中等至良好的收率得到了 N-杂芳基 C–H 烯丙基化产物 4a–4h。与炔烃 2a 观察到的趋势相似，在使用经 (R)-Cy-BINAP 修饰的催化剂时，单环及稠合嗪类化合物 4a–4c、4e 与 4f 以高度对映体富集的形式形成，但三嗪 4d 与唑类化合物 4g、4h 则不然。为进一步评估不同苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体的耐受性，我们将含有金刚烷基、双环[1.1.1]戊基（bicyclopentyl）、氮杂双环庚基及氮杂双环辛基结构的炔烃 2c–2f，与指定的单环及稠合嗪类化合物，在手性与非手性钌催化剂作用下反应，分别形成加合物 5a–5d（方案 1）。在使用炔烃 2c、2e 与 2f 时观察到了良好的不对称诱导，而双环[1.1.1]戊基（bicyclopentyl）取代的炔烃 2d 则给出较低的对映体富集水平（<60% ee）。为进一步探究官能团兼容性，我们将硼替佐米（Velcade）(18) 的 B(Epin) (17) 衍生物置于用于双环辛基与氮杂双环庚基炔烃 2a 和 2b 对映选择性钌催化共轭反应的标准条件下（方案 2）。使用经 (R)-Cy-BINAP 修饰的催化剂，以 50% 与 75% 的收率分别生成了加合物 6a 与 6b，且根据 ¹H NMR 测定具有高非对映选择性。这些数据证明了该方法在复杂化合物后期官能团化中的适用性。(19) 加合物 3b、3c、3e、3f、4b、4c、4e、4f、5a、5c、5d、6a 与 6b 的绝对立体化学归属，是比照通过单晶 X 射线衍射确定的化合物 3a 与 4a 作出的。

方案 2. 后期官能团化：硼替佐米-B(Epin) 或 Velcade-B(Epin) 的催化共轭连接。a 收率为经硅胶柱色谱分离所得物质的收率。更多细节见支持信息。

为说明苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体加合物可如何进行结构多样化，我们将双环辛基与氮杂双环庚基加合物 3a 和 4a 进行了两种不同的合成转化（方案 3）。3a 与 4a 经铱催化硼氢化（20）后，再通过过硼酸盐介导的碳–硼键氧化断裂（21），分别以 88% 与 54% 的收率得到伯醇 7a 与 8a。加合物 3a 与 4a 还被进行了铑-Xantphos 催化的氢甲酰化反应，(22) 该反应以完全线性区域选择性发生，分别以 85% 与 73% 的收率形成醛 7b 与 8b。

方案 3. 加合物 3a 与 4a 的衍生化。a 收率为经硅胶柱色谱分离所得物质的收率。更多细节见支持信息。

针对炔烃 2a 和 2b 与 6-溴喹唑啉 1e 的偶联，下方（方案 4）描绘了钌催化的、苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体通过去芳构化加成–氢自动转移发生共轭反应的机理。炔烃 2a 和 2b 异构化为相应的联烯，后者受到钌氢配合物 I 的氢钌化作用，形成 π-烯丙基钌配合物 II。(23) 通过闭合的六元环过渡结构 III 进行的去芳构化嗪类烯丙基化，生成高烯丙基酰胺基钌配合物 IV，该配合物经 β-氢消除给出加合物 3e 与 4i，并再生起始的钌氢配合物 I。由于酰胺基钌配合物 IV 是配位饱和的，β-氢消除需要螯合烯烃 π-配合物的解离，因此过程较慢。据此，我们尝试截获并分离寿命较长的酰胺基钌配合物 IV。若反应在 2-丙醇（400 mol %）存在下进行，则酰胺基钌配合物 IV 发生质子解断裂，释放出去芳构化的化合物 dihydro-3e 与 dihydro-4i，二者可分别以 53% 与 89% 的收率作为相应的 N-甲磺酰胺分离得到。配合物 IV 质子解后生成的钌(II) 2-丙氧基经 β-氢消除再生钌(II) 氢配合物 I。这些数据佐证了所提出的机理。

方案 4. 通过分离去芳构化加合物 N-甲磺酰基-dihydro-3e 与 N-甲磺酰基-dihydro-4i 佐证的反应机理。a 收率为经硅胶柱色谱分离所得物质的收率。更多细节见支持信息。

总之，我们报道了一种模块化方案，利用廉价、空气稳定的钌预催化剂 RuHCl(CO)(PPh₃)₃ 与商品化膦配体，实现金属催化的苯基及吡啶基/哌啶基生物等排体与多种嗪类及唑类化合物的共轭连接。我们希望该方法能够通过开启全新的、富含 sp³ 的类药化学空间，助力新临床候选药物的发现。