十年前一项里程碑式《自然》研究(Nature, 2018, 559, 269–273)首次证实5-硝基呋喃骨架可作为靶向半胱氨酸的共价弹头,用于开发STING通路共价拮抗剂;自此,该结构正式纳入半胱氨酸共价弹头的核心研发库Enamine。
该亲电片段可大幅提升靶点结合亲和力(提升数个数量级),与半胱氨酸巯基通过两种不同机制形成共价复合物:生成4-硫代-5-亚硝基衍生物,或经另一路径形成5-硫代结合物。同时它能在强效靶点抑制活性与低脱靶反应性之间实现最优平衡,是高选择性共价探针、抑制剂开发的理想结构。
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