摘要
过去几十年中，三氟甲基（CF₃）已成为应用化学中最普遍的基团之一，频繁出现在已批准的药物甚至更常见的农用化学品中。然而，这种广泛使用导致三氟乙酸（TFA）在环境中积累——作为代谢和环境降解的副产物——促使立法行动限制某些化学品甚至整个化合物类别，即所谓的"永久化学品"（forever chemicals）。因此，对替代基团的需求日益增长，这些基团既保留三氟甲基的有利分子性质，又避免在降解过程中形成三氟乙酸盐。本综述总结了在药物和农用化学品开发中应用不含三氟甲基的部分氟化氟烷基团的现状。我们聚焦于已在已批准和研究结构中出现的九个部分。我们还展示了十五个对当前和未来研究有前景的创新片段。我们相信，该指南对于寻求可持续和生态负责的生物分子工程解决方案的工业和学术研究人员将具有价值，特别是在存在环境污染风险的应用中。
1. 引言
过去几十年中，氟有机化学已成为现代药物发现和农用化学品创新的重要组成部分，氟的掺入增强了小生物活性分子的化学和代谢稳定性、效力和选择性。在药物领域，约20–25%的上市药物现在含氟，这一数字自2000年代初以来稳步上升，仅2018至2022年FDA就有58个含氟小分子获批，约占该时期所有新药的23%。在农用化学品领域，氟的普及率已飙升至超过50%的现有产品——1998至2020年间注册的238种农用化学品中有127种含氟化合物（53%）。这一成功将氟有机化学品定位为应对全球健康和农业挑战的关键，但同时也引发了关于人工氟化物质在环境中积累和持久性的新环境关切。
全氟化合物（PFCs）的环境影响已被广泛认识，导致欧盟通过欧洲化学品管理局（ECHA）和全球《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》对其使用实施立法限制。2023年，多个欧洲国家提交了一项新提案，主张完全禁止使用含有小至CF₃–和–CF₂–（无卤素或氢原子连接）全氟片段的多氟和全氟烷基物质（PFAS，"永久化学品"）。该提案预计将于2027年初在完成咨询轮次后导致重大欧盟范围立法行动。虽然即将到来的欧盟PFAS法规并未明确涵盖药物和农用化学品，但立法限制已应用于某些农用化学品。例如，含CF₃的除草剂flurtamone和flufenacet因被证明向土壤和水释放三氟乙酸而在欧盟停用（图1B）。2025年，丹麦禁止使用23种农药，其中6种含CF₃-芳香族片段，原因类似（图1C）。
当前的立法格局凸显了氟有机物质的异常稳定性——曾是开创性的优势——已导致意外后果。多氟基团对化学和代谢降解的抗性最初推动了创新，但如今对可持续和安全的人类环境构成了严重威胁。截至2020年，超过50%的含氟农用化学品以某种形式含有CF₃基团，使整个农用化学品行业面临迫在眉睫的立法崩溃威胁。这一挑战目前不会直接影响药物化学，但在更远的将来，类似限制可能延伸到药物和兽用化学品，特别是在大量环境释放的情况下。这迫使化学家寻求CF₃基团的可行替代方案——既保留氟有机化学的益处，又防止三氟乙酸盐和其他持久性全氟烷基物质释放到环境中。从CF₃化学向其他类型基团转移焦点在未来的岁月中似乎完全不可避免，这就是我们决定总结替代部分在药物发现和农用化学品领域成功应用的原因。我们相信，这样的总结将引导读者应用部分氟化烷基部分，并将引导氟有机化学走向更可持续和稳定的长期未来。我们想要强调，我们并非主张完全放弃含CF₃基团——它们仍在推动创新，在精细化学品如临床药物领域似乎不可替代。相反，我们的工作提供了用于批判性分析的信息，旨在促进氟有机基团在实际应用中的多样性。
2. 基础方面
氟有机化学在生物活性分子设计及其市场化方面积累了悠久而丰富的历史。它已不再是几十年前雄心勃勃地颠覆该领域的稀有而新奇的年轻人，而是当代化学事业中成熟的不可或缺的组成部分。这就是为什么我们不再重述以前在优秀综述中已经阐述的最基本方面（图2A），包括最近一篇关于氟化分子代谢稳定性的专题讨论。尽管如此，有一个特定概念值得特别关注。
在前一个十年中，Müller和Carreira发表了多篇基于部分氟化烷基思想的实验论文。这些工作涉及通过在烷基中逐步用氟取代氢原子，从非氟化到全氟化结构（经由一系列中间部分氟化结构）所产生的极性和构象影响。2014年，Müller提出了一个简单且极具启发性的模型来评估脂肪族氟烷基的极性，考虑了两个对抗因素：每次连续氟化导致的分子体积增加（增加亲脂性），以及C-F偶极矢量和产生的极性偶极（降低亲脂性）。该模型有助于预测亲脂性，这是封端/末端基团引入复杂有机分子的关键参数（图2B）。
该方法由后续来自Linclau、O'Hagan、Grygorenko（图2C）和其他团队的优秀工作扩展，包括我们的微小贡献。虽然氟烷基对分子体积的贡献反映在其与靶蛋白和口袋结合的能力中，但亲脂性仍然是评估氟烷基对最终生物分子渗透性、代谢敏感性和溶解度潜在影响的关键参数。因此，体积和亲脂性是将烷基取代基交换为各种氟烷基取代基时需要关注的两个主要参数。
氟对生物分子设计的其他重要基础贡献包括：参与创建新的或调节现有氢键位点，改变官能团的pKa，以及形成四面体键和蛋白质内部的多极相互作用。氟对烷基链的构象效应，如其倾向于采取gauche型邻位构象，也已被充分表征。然而，这些效应更适用于连接基烷基链（如GABA中的烷基链）或脂环部分（如danicopan结构中的氟脯氨酸），而独立的末端氟烷基由于其自由旋转，对内部gauche效应可能不那么敏感。
总之，CF₃基团通常被认为是给定结构的紧凑且亲脂性的添加。考虑到这一点，我们接下来将讨论在设计药物和农用化学品中的部分氟化基团。
3. 含CF₃的氟烷基团
SciFinder搜索显示，2001至2025年间，数十万篇论文和专利提及含CF₃化合物（图3A）。这一趋势持续增长，仅过去一年就发表了约22,000项专利。然而，在许多情况下，CF₃基团作为更复杂的部分氟化氟烷基部分的一个组成部分出现，如图3B所示。仔细检查发现，这些部分已成为现代生物分子工程中相当重要的角色。是什么使这些部分如此成功？我们将考虑三个例子。
第一个例子是lenacapavir，一种由Gilead开发的HIV-1衣壳抑制剂，2025年获FDA批准，可提供持续6个月的暴露前HIV防护（图3C）。显然，要提供如此长效的活性期，药物在体内的代谢稳定性将是关键参数。lenacapavir的SAR研究已发表，揭示在优化的最后阶段引入氟烷基部分对该物质的体内代谢稳定性做出了重大贡献，使其与含甲基类似物相比延长了数倍（图3D）。
第二个例子是vorasidenib（AG-881），一种突变型异柠檬酸脱氢酶变构抑制剂，2024年开发用于治疗胶质瘤（图3E）。在此案例中，选择了三氟异丙基部分，因为它改善了细胞效力，同时保持低代谢清除率。vorasidenib的对称结构反映了它结合在靶蛋白同源二聚体的单体间界面处。结构研究揭示，两个三氟异丙基结合来自两个独立单体的同一组残基。同时，氟烷基的CH₃/CF₃面以略微不同的方式结合。三氟甲基与Trp124和Met259的可极化侧链以及Val255的主链羰基建立接触，而非极性甲基则与由Val281和Met259形成的纯疏水性口袋配位（图3E）。这凸显了CF₃基团的两面性特征——它既能够建立紧密的极性和可极化接触，又保持整体亲脂性特征。事实上，三氟甲基通常形成额外的极性相互作用，例如与半胱氨酸的C-F⋯H-S氢键、与组氨酸的氢键、氟与天冬酰胺侧链酰胺的配位、C-F键与酰胺主链基团的配位等等。
第三个例子是elexacaftor（VX-445），2019年获FDA批准（与tezacaftor和ivacaftor联合）用于治疗囊性纤维化（图3F）。该物质作为CFTR蛋白恶性突变的III型校正子。结构研究表明，elexacaftor结合在靶蛋白的跨膜区域，亲脂性的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基团伸入脂质双层，与跨膜螺旋11和脂质双层界面处的几个疏水性残基结合（图3F）。这个例子说明了1,1,1-三氟-叔丁基具有类脂质能力，可作为蛋白质和脂质疏水核之间的界面分子。
作为亲脂性部分，含CF₃的脂肪族基团常被发现可改善涉及穿越生物膜的性质，如渗透性、细胞效力和/或CNS穿透性。对于许多标准烃基团，此类改善的代价是受损的代谢稳定性。然而，含CF₃基团在替代烃基部分时也以同时改善代谢稳定性而闻名。在药物化学框架中，这些特性的组合——改善的渗透性和代谢稳定性——被认为是成功药物候选物的高度期望特征。
此外，一些氟化基团已被概念化为叔丁基的生物电子等排体，具有改善的代谢稳定性（图4A）。对于1,1,1-三氟-叔丁基和1-三氟甲基环丙基，数据确实表明这些部分在替代叔丁基部分时提高了代谢稳定性，而对于1-三氟甲基环丁基，在大多数报告的案例中情况恰恰相反（图4A）。同时，1-三氟甲基环丁基被引入atumelnant（CRN-04894）的结构中——一种非肽黑皮质素2型受体激动剂，近期已进入3期临床试验（图4B）。在此案例中，1-三氟甲基环丁基片段被选为邻位三氟甲基苯基片段的非手性脂肪族替代物，作为降低肝清除率同时保持原有效力的方法（图4B）。除了增强代谢稳定性外，叔丁氧羰基的氟化有助于防止其被胃酸破坏（图4C），从而促进具有口服生物利用度的物质，这也是现代药物高度期望的特征。
含CF₃基团的缺点在于其可能降解为三氟乙酸。对于某些氟烷基，其代谢降解途径已有充分记录。例如，2,2,2-三氟乙基——常见于已批准的药物和农用化学品中——通常被细胞色素P450氧化酶代谢为三氟乙醛，最终转化为三氟乙酸。因此，尽管含CF₃基团在药物中的存在日益增长，但它们对农用化学品可能不太理想，这就是为什么迫切需要其他基团来提供替代性分子取代方案。