1、摘要
本研究首次报道了氯代芳烃及多种芳基亲电试剂的金属催化甲硫基化反应，解决了低反应性底物官能化过程中催化剂和中间体失活的长期难题。为克服上述问题，我们设计了一种新型阴离子穿梭型甲硫基化试剂——4-((甲硫基)甲基)吗啉，该试剂能够实现甲硫醇根阴离子的可控原位释放，从而有效防止催化剂中毒并提高反应活性。该策略不仅能够高效实现氯代芳烃的甲硫基化，还适用于溴代芳烃、芳基三氟甲磺酸酯、芳基对甲苯磺酸酯、芳基新戊酸酯、芳基腈和芳基羧酸等多种芳基亲电试剂。所发展的体系具有优异的官能团兼容性，可应用于药物和天然产物的衍生化。此外，详细的机理研究揭示了该甲硫基化试剂具有卓越效率的关键因素，为实际条件下的C–S键形成提供了新认识。
2、引言
含有甲硫基的芳烃普遍存在于药物、农药和有机材料中（图1A）。¹ 典型实例包括抗精神病药物硫利达嗪和含有独特二硫桥的天然芳香硫化物lissoclibadin 1。²,³ 此外，舒马唑和夫罗克昔布等化合物可通过其甲硫基的氧化反应方便地获得。⁴,⁵ 甲硫基的引入还通过甲硫基和亚砜官能团实现了BODIPY染料的功能化修饰。⁶ 鉴于甲硫基在功能分子中的广泛存在及其对分子性质的显著影响，发展高效的碳–硫（C–S）键形成方法已成为合成化学领域的关键研究方向。⁷
在此背景下，过渡金属催化的C–S交叉偶联反应自Migita等的开创性工作以来取得了显著进展，他们首次报道了卤代芳烃的钯催化烷基硫化和芳基硫化反应。⁸ 后续研究将该策略拓展至各种（拟）卤代芳烃，实现了多种含硫芳烃的合成。⁹ 然而，芳基亲电试剂的甲硫基化反应，尤其是低反应性亲电试剂的甲硫基化，仍面临重大挑战，主要原因在于甲硫醇的挥发性和毒性以及硫醇根物种对催化剂的中毒作用。
为规避上述问题，有机甲硫基化试剂被开发作为甲硫醇的替代品。尽管如此，现有甲硫基化方法大多局限于高反应性的溴代芳烃和碘代芳烃，而氯代芳烃和其他低反应性芳基亲电试剂仍是难以应对的底物（图1B）。¹⁰ 据我们所知，蒋课题组主要聚焦于溴代芳烃，仅报道了一例氯代芳烃的例子。¹¹ Morandi课题组和我们课题组已展示了涉及芳基腈¹² 及一例酯¹³ 的硫化物转移反应（镍催化）。李课题组报道了通过逆Michael反应原位生成甲硫醇根的芳基三氟甲磺酸酯甲硫基化反应。¹⁴ 此外，史和黄课题组报道了氯代芳烃、芳基三氟甲磺酸酯和酰氯的甲硫基化实例，但氯代芳烃的收率明显偏低。¹⁵ 这些结果表明，实现氯代芳烃和其他低反应性芳基亲电试剂的高效甲硫基化仍存在持续困难，凸显了发展更通用、适用性更广的策略的迫切需求。
该局限性在钯催化体系中尤为突出：对低反应性亲电试剂的氧化加成进行缓慢且效率较低。在此条件下，过量的硫醇根亲核试剂（如甲硫醇根）可配位至钯中心，导致Ar–Pd–SR中间体失活（图1C）。¹⁶ 因此，目前大多数甲硫基化方法仍局限于碘代芳烃和溴代芳烃等高反应性底物——在这些底物中，氧化加成络合物的快速形成和较高浓度有助于减轻催化剂失活。因此，迫切需要发展能够在实际条件下高效官能化氯代芳烃等低反应性芳基亲电试剂的甲硫基化试剂和方法。
为应对上述挑战，我们设计了一种能够调控甲硫醇根释放的新型甲硫基化试剂（图1D）。利用叔胺在α位的亲核试剂释放性质，我们发展了一种体系，其中生成的甲硫醇根可亲核配位至金属催化剂而不导致失活。该体系通过甲硫醇根与亚胺鎓离子之间的动态平衡运行，有效降低了可与金属催化剂或其中间体发生不利相互作用的游离甲硫醇根浓度。¹⁷ 本文报道了利用该阴离子穿梭型试剂对氯代芳烃及多种芳基亲电试剂进行金属催化甲硫基化的首次系统研究。
3、结果与讨论
甲硫基化试剂1由廉价且商品化的吗啉和氯甲基甲基硫醚以大规模（100 mmol）、高收率（72%）合成（图2A）。产物为无色液体，无需柱色谱分离，通过蒸馏即可轻松纯化。该方法避免使用甲硫醇或其盐，从而消除了挥发性和气味方面的隐患。
在钯催化下使用甲硫基化试剂 1，我们首先探索了卤代芳烃的甲硫基化反应（图2B）。以Pd(OAc)₂（5.0 mol%）和xantphos（10 mol%）为催化剂、Cs₂CO₃（2.0当量）为碱，1-溴萘（Br-2a）与1（1.5当量）在甲苯中于120 °C反应12小时，以优异收率（96%）得到目标甲硫基化萘产物3a（详细优化条件见ESI†）。该结果证实了1在此条件下是一种有效的甲硫基化试剂。相比之下，邻甲基取代的溴萘Br-2b在类似条件下仅得到痕量产物。然而，加入锌后收率提高至91%。
鉴于溴代芳烃的高效反应性，我们接下来研究了更具挑战性的氯代芳烃——此类底物在甲硫基化反应中鲜有探索。无锌时，Cl-2a的反应几乎不进行（收率2%），而加入锌后收率显著提高至53%。虽然锌可能作为Pd(II)的还原剂发挥作用，但使用更强的还原剂（如Mg和Mn）却未观察到反应性，表明锌的作用并非仅限于简单的还原剂。我们进一步假设Pd(II)还原产生的Zn²⁺可能促进反应，但加入Zn²⁺盐并未产生显著效果。锌在该反应中的确切作用尚不明确，将在后文详细讨论（见图4B）。
基于上述发现，我们进一步研究了新型甲硫基化试剂1对氯代芳烃及多种芳基亲电试剂的甲硫基化反应。优化后的条件对溴代芳烃、芳基三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、新戊酸酯、芳基腈和芳基羧酸均有效，展示了该催化体系对不同反应性亲电试剂的广泛适用性（图2C）。对于溴代芳烃，图2B所列条件为最优。对于氯代芳烃和芳基三氟甲磺酸酯，大咬合角配体效果良好，其中dppf给出了高收率。¹⁸ 镍催化对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯表现出高效率，以优异收率得到目标甲硫基化产物3c（注意：除非配备适当设备，否则应避免在高温下放大二乙醚中的反应）。类似地，采用dcypt配体的镍催化可高效活化新戊酸酯中的C–O键，以良好收率生成甲硫基化产物3c。¹³ 本文所有镍催化均使用Ni(cod)₂。虽然也测试了Ni(II) 盐，但对三氟甲磺酸酯和新戊酸酯的反应效率降低，对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯则无反应发生（详情见ESI†）。相比之下，钯催化以良好收率实现了芳基腈的甲硫基化反应，¹⁹ 镍催化则实现了芳基羧酸的甲硫基化（收率较低）。²⁰ 值得注意的是，本研究是钯催化芳基腈硫化反应的首例报道。
基于图2C所述反应条件，我们进一步探索了芳基亲电试剂的底物范围（图3）。首先考察了萘、蒽和多环芳烃（PAH）亲电试剂。在优化条件下，Cl-2a以96%的优异收率得到目标产物3a。三氟甲磺酸酯衍生物也以高收率得到产物，而对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯衍生物虽以中等收率得到产物3a，但证实了反应的适用性。在考察商品化芳基亲电试剂时，由于溴代芳烃的广泛可获取性，我们主要使用该类底物。反应对蒽（3d和3e）、菲（3f）和芘（3g）同样高效。值得注意的是，以氰基芘为底物时发生了脱氰基甲硫基化反应，以43%的收率得到3g。
随后，我们探索了苯衍生物和官能化芳基亲电试剂。取代苯衍生物以良好收率得到相应的甲硫基化产物（3h和3i）。进一步扩展底物范围，我们测试了联苯衍生物，发现溴代、氯代和三氟甲磺酸酯衍生物均能顺利反应。然而，与萘衍生物相比，对甲苯磺酸酯和新戊酸酯衍生物的3j收率显著降低。收率下降可能归因于联苯较萘具有更高的芳香性，使氧化加成更具挑战性。氰基联苯衍生物以中等收率得到3j。含有间位或对位取代苯基的联苯衍生物反应高效，以中等收率得到产物（3k–3l）。然而，对于邻位二取代卤代芳烃（包括溴代和氯代衍生物），反应几乎不能进行，可能是由于催化剂活性位点处的空间位阻所致。甲硫基化反应还表现出广泛的官能团兼容性，在不影响酮（3n）、酯（3o、3p和3q）、硝基（3r）和醇（3s）的情况下成功得到甲硫基化产物。
接下来，我们考察了杂芳烃亲电试剂。氯代吡啶在优化条件下反应高效，以65%的收率得到3t。由于产物挥发性较高，收率由¹H NMR光谱测定。反应还适用于其他吡啶（3u）、喹啉（3v和3w）、二苯并噻吩（3x）和噻吩（3y）。然而，相应的对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯衍生物在此条件下不发生反应。唯一的例外是2-氰基喹啉，以低收率（14%）得到甲硫基化产物3v。
为进一步提升该甲硫基化反应的实用价值，我们将其应用于来源于天然产物和药物API的含多种官能团的底物。在这些情况下，对甲苯磺酸酯和新戊酸酯衍生物再次表现出低反应性，因此大多数反应使用氯代或三氟甲磺酸酯衍生物进行。含黄酮和香豆素骨架的芳基亲电试剂可顺利发生甲硫基化反应，得到3A和3B。类似地，非诺贝特（3C）、香草醛（3D）、丁香酚（3E）和吩噻嗪衍生物（3F）——含有酯、酮、醛、烯烃和胺官能团——均成功实现了甲硫基化反应且不破坏这些官能团的完整性。对于雌酮，酮部分在标准条件下具有反应性；当以缩醛保护后，三氟甲磺酸酯衍生物以良好收率得到3G。此外，将酮转化为烯醇三氟甲磺酸酯后与3.0当量甲硫基化试剂1反应，可高效实现双甲硫基化，以高收率得到3H。这些结果表明，所发展的条件不仅适用于芳基亲电试剂，还适用于烯醇三氟甲磺酸酯，²¹ 据我们所知，这是烯醇三氟甲磺酸酯甲硫基化的首次实例。最后，以噻氯匹定为底物，与3.0当量1反应12小时得到单甲硫基化产物3I。延长反应时间至24小时，选择性地得到双甲硫基化产物3J。需要注意的是，虽然大多数反应中加入了Cs₂CO₃，但某些底物并不需要。虽然推测碱主要促进阴离子物种的交换——即甲硫醇根与氧化加成后金属-芳基络合物反应之前的步骤——但其确切作用尚不明确（底物依赖性变化详情见ESI†）。此外，虽然所有反应中均加入了锌，但部分底物中锌的存在并未产生显著效果，反应甚至在其不存在时也能进行。锌似乎对空间位阻较大的底物或氧化加成较困难的底物尤为有效（详情见ESI†）。
在该甲硫基化反应中，出现了三个关键的机理问题：（1）甲硫基化试剂是否有效调控甲硫醇根浓度使其保持在低水平？（2）为何锌的加入能显著提高反应收率？（3）甲硫醇根如何从试剂1中生成？为回答这些问题，我们进行了一系列机理研究。首先，为研究甲硫醇根浓度的影响，我们进行了对照实验（图4A）。在使用1.5当量甲硫基化试剂1和Cl-2a的优化条件下，产物3a的收率为96%。然而，当加入1.2当量甲硫醇钠（NaSMe，15%水溶液，100 µL）时，3a的收率骤降至26%，64%的原料Cl-2a被回收。为评估水的作用，我们在其他条件相同的情况下加入 100 µL水，收率提高至60%，表明NaSMe本身——而非单独的水——对反应有害。此外，使用2.5或5.0当量试剂1导致收率降低（分别为74%和53%）且大量回收Cl-2a，表明过量硫醇根对催化反应有负面影响。上述结果清楚表明，控制硫醇根浓度对于维持催化剂活性至关重要。
接下来，我们研究了锌在反应中的作用（图4B）。无锌时，Cl-2m基本未反应（75%回收），仅生成5%产物3m。加入2.0当量锌后，收率大幅提高至98%。以Pd(dba)₂（一种Pd⁰络合物）替代Pd(OAc)₂时，收率仅为45%，但在此体系中加入锌可将收率提高至90%。此外，我们确认使用Mn或Mg不能促进反应（见ESI†）。上述结果表明，锌作为还原剂将Pd(II)还原为Pd(0)，同时还具有额外的有益作用。
我们假设，由钯催化剂或中间体产生的微量二硫化物可能使催化剂失活，而锌可能通过还原这些二硫化物恢复催化活性。²² 为验证该假设，我们在Pd(dba)₂催化的反应中加入10 mol%二甲基二硫化物。反应被完全抑制，原料完全回收——即使存在锌亦是如此。使用Pd(OAc)₂和锌时反应可进行，但收率降低（33%）。这些观察结果表明，二甲基二硫化物可能通过强配位使Pd(0)催化剂中毒。Pd(II)同样受到抑制，但程度较轻，可能是在原位还原为Pd(0)之后。
为进一步验证锌-二硫化物假设，我们以二甲基二硫化物为甲硫基化试剂进行反应（图4C）。无锌时，不发生反应。然而，加入锌（2.0当量）后，以60%的收率得到3a。该反应同样确认了Mn和Mg无效，未得到3a（见ESI†）。随后，我们通过在DMSO中于150 °C加热二甲基二硫化物和锌合成了Zn(SMe)₂，得到白色无味固体。虽然Zn(SMe)₂不溶于甲苯，但在标准反应条件下以80%的收率得到3a，剩余12%原料。虽然Zn(SMe)₂的效果不优于试剂1，但其硫醇化反应性表明它可能作为甲硫基化物种。然而，由于催化体系中未检测到二甲基二硫化物，Zn(SMe)₂不太可能是主要活性物种。
随后，我们考察了从试剂1生成甲硫醇根的条件（图4D）。由于其形成过程预计会产生亚胺鎓离子，我们使用 4-甲氧基苯酚——一种已知的亚胺鎓离子捕获剂——来监测该过程。将试剂1与4-甲氧基苯酚在150 °C加热，以92%的收率得到加合物4。在120 °C和80 °C下收率分别降至45%和29%，在50 °C或室温下可忽略不计。时间进程监测证实4在4–6小时内逐渐生成。上述结果表明，甲硫醇根的热生成在80 °C以上是高效的，150 °C为最佳温度。
最后，我们探究了亚胺鎓离子的行为（图4E）。在Cl-2a的甲硫基化反应后加入4-甲氧基苯酚，以26%的收率得到4，证实了阳离子的生成。有趣的是，向4和4-甲氧基苯酚的混合物中加入Cs₂CO₃后得到了相近的收率，表明碱也可能捕获该阳离子，尽管确切机理尚不明确。相比之下，使用1,4-二甲氧基苯未得到任何捕获产物，表明亚胺鎓离子在反应条件下不会与氯代芳烃等亲核性较低的芳香族化合物发生显著反应（见ESI†）。
综上所述，机理研究明确了以下三点：（1）试剂1维持了甲硫醇根的低稳态浓度，这对避免催化剂失活至关重要。（2）锌既作为还原剂又作为抑制性二硫化物的清除剂，提高了整体效率。（3）甲硫醇根通过可逆过程从试剂1热释放，同时生成亚胺鎓离子。
基于上述结果，我们提出了图5A所示的反应机理。首先，Pd(II)被锌还原为Pd(0)物种A。随后，Pd(0)对芳基亲电试剂2发生氧化加成，形成络合物B。甲硫基化试剂1发生热分解，在平衡状态下生成甲硫醇根和亚胺鎓离子。甲硫醇根与络合物B发生亲核金属化（配体交换），对于某些底物，Cs₂CO₃可促进该交换过程，形成Pd–SMe络合物C。若甲硫醇根浓度过高，则通过形成阴离子络合物D导致失活。¹⁶ 避免转化为络合物D的络合物C直接发生还原消除，得到目标甲硫基化产物3并再生Pd(0)，完成催化循环。
对于低反应性芳基亲电试剂，氧化加成较慢，游离甲硫醇根可直接与Pd(0)配位，形成无活性的Pd(SMe)₂物种。²² 虽然从该物种发生还原消除可再生Pd(0)和二甲基二硫化物，但该反应可逆且进行缓慢。然而，生成的二甲基二硫化物可被锌还原，从而将平衡向有利于催化转化的方向移动，实现反应的顺利进行的转化。
此外，我们探索了所得甲硫基化产物的简单衍生化反应（图5B）。²³ 向3c中加入1.0当量mCPBA 时，产物高效转化为亚砜5，收率良好。将mCPBA用量增至2.0当量，则以高收率得到砜6。
最后，作为甲硫基化试剂应用的拓展，我们合成了以其他烷基或苯基替换甲硫基的试剂，并评估了这些改性试剂对氯代芳烃Cl-2c的硫烷基化和硫苯基化反应。对于烷基取代的试剂，反应高效进行，得到产物7。即使使用体积较大的金刚烷基，转化也能顺利进行，得到8。类似地，硫苯基化反应也取得了成功，以45%的收率得到9。
4、结论
本研究发展了一种高效甲硫基化方法，利用由廉价且商品化试剂合成的新型甲硫基化试剂，实现了氯代芳烃及多种芳基亲电试剂的甲硫基化。该试剂无需使用挥发性强且具有刺激气味的甲硫醇即可实现甲硫基化。鉴于氯代芳烃成功甲硫基化的实例匮乏，我们首先确立了该方法对溴代芳烃的适用性，随后将其拓展至更具挑战性的氯代芳烃。此外，该方法对其他低反应性芳基亲电试剂同样有效，尽管其固有反应性较低，仍实现了高效的C–S键形成。研究发现锌具有双重功能：促进Pd(II)还原为Pd(0)以及清除微量二硫化物，从而提高反应效率。机理研究揭示，甲硫醇根通过热驱动平衡过程生成，这对反应的成功至关重要。此外，该方法表现出优异的官能团兼容性，能够容纳药物和天然产物中的复杂结构，彰显了其多功能性和合成实用性。
这项关于氯代芳烃和其他低反应性芳基亲电试剂甲硫基化的首次系统研究，为甲硫基化反应提供了稳健且实用的方案，具有广泛的底物范围和官能团容忍度，显著拓展了芳基官能化的工具箱，为含硫芳香族化合物的合成提供了广阔的应用前景。²⁴