功能化1,4-噻恶烷——理化性质可调控的饱和六元杂环

1、摘要

本文将功能化1,4-噻恶烷开发为饱和六元杂环的可调控生物等排体，利用硫的可及氧化态，在不改变分子骨架的前提下调节理化性质。研究制备了两个结构迥异的系列：其一是带有伯胺或羧酸基团的3-单取代衍生物，经1,4-噻恶烷的区域选择性亲电氯化获得；其二是具有稠合哌啶或氮杂环丁烷环的螺环2,2-二取代对应物，经α,β-不饱和亚砜的形成及分子内oxa-Michael环化获得。大多数砌块以硫醚和砜两种氧化态在多克规模上制备。碱性（pK_a）与亲脂性（LogP）均经实验测定，并与四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉及哌啶类似物作了系统比较。结果表明，砜的引入使胺的碱性降低0.4–1.6个pK_a单位，亲脂性降低0.4–0.5个LogP单位；而硫醚部分相对于1,4-二噁烷则使LogP升高0.45个单位。总体而言，1,4-噻恶烷骨架通过氧化态调控可覆盖约0.85个LogP单位的范围。其中一个螺环砌块——5-oxa-8-thia-2-azaspiro[3.5]nonane 8,8-dioxide——在上述两种性质上均与吗啉高度匹配，证实了其作为生物等排体的潜力。基于所提出骨架构建的虚拟库分析表明，其完全符合类药性与类先导性标准。

关键词：氧杂环、硫杂环、碱性、亲脂性、砌块

2、引言

饱和六元杂环在已批准药物中广泛存在，其中哌啶、吗啉和四氢吡喃在已批准小分子药物的综合分析中始终位列单环骨架前茅。[1–3]然而，在含有一个或两个杂原子的饱和六元环中，含硫杂环仍是研究最为薄弱的一类。尽管如此，硫原子提供了一种独特契机——借助其可及的氧化态，可在不改变分子骨架的前提下调控理化性质。[4] 1,4-噻恶烷便是这种被忽视的典型例子：该环系统已在多种背景下出现，但迄今尚未在药物发现砌块的设计中得到系统性开发（图1，A）。其生物学相关性已有充分的先例可循（图1，B）：基于oxathiin的杀菌剂如carboxin和oxycarboxin长期应用于农业，[5]且oxathiin甲酰苯胺类化合物曾作为抗HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂得到研究。[6–10] 1,4-噻恶烷本身曾作为核苷类似物[11–13]和毒蕈碱激动剂[14]的骨架；将其引入zampanolide以替代1,4-二噁烷环后，在癌细胞增殖实验中仍保持了活性。[15]在药物化学领域之外，稠合1,4-噻恶烷还作为π-供体应用于分子导体[16]和导电聚合物薄膜，[17]而相应的樟脑衍生物已被探索用作环氧化反应中的手性催化剂。[18]

图 1. (A) 1,4-噻恶烷——理化性质可调控的饱和六元杂环。EWG指相应杂环取代基的吸电子效应。(B) 选定的具有生物活性的1,4-噻恶烷类化合物。(C) 本工作报道的1,4-噻恶烷砌块。

1,4-噻恶烷衍生物的合成已通过多种路线建立，包括环氧开环与2-巯基乙醇反应、[19,20]分子内S-烷基化、[20,21]多组分反应、[22,23]1,3-噻恶烷的扩环、[24,25]以及经磺酸型Michael型加成的立体选择性杂环化[26]或含硫1,5-二酮的还原醚化。[27]然而，这些工作一直比较零散，尚未见适用于药物发现的、可规模化且模块化的功能化衍生物合成方法的报道。此外，亦无系统性研究涉及1,4-噻恶烷砌块的理化性质，或将其与其他饱和六元杂环进行比较。

本文报道一系列具有硫醚和砜两种氧化态的1,4-噻恶烷砌块的合成，实验测定了代表性化合物的碱性和亲脂性，并证明硫的氧化态为在固定分子骨架内调控性质提供了可预测的手段（图1，C）。基于合成可及性的考虑，研究聚焦于两个1,4-噻恶烷系列：(i) 以羧酸或伯胺基团功能化的3-取代衍生物（羧酸和胺是药物化学中最常用的合成官能团[28]），以及同时获得的一些其他代表性化合物；(ii) 在C-2位稠合饱和杂环胺环的螺环衍生物。此外，通过生成并评估一个包含195个化合物的虚拟库——涵盖四氢吡喃、1,4-二噁烷和1,4-噻恶烷（硫醚、亚砜和砜）化学型，采用Nelson的类先导性与分子分析（LLAMA）方法，[29]证明了这些骨架符合类药性和类先导性标准。

3、结果与讨论

功能化 1,4-噻恶烷的合成

工作从3-取代1,4-噻恶烷系列的制备入手。实现这一目标的关键思路基于母体1,4-噻恶烷（1）的区域选择性氯化，该反应推测始于对硫原子的亲电攻击（方案1，A）。此转化在Haubein 1959年的论文中曾有提及；[30]作者使用分子Cl₂在CCl₄中于–10 °C下反应，并指出单氯化产物2对消除反应不稳定。

方案 1. (A) 1,4-噻恶烷（1）的氯化。(B, C) 功能化 3-取代 1,4-噻恶烷砌块的合成

研究发现，以N-氯代丁二酰亚胺（NCS）替代Cl₂可获得更为便捷的合成方案。反应在CCl₄中于0 °C至室温下进行，以86%的收率得到目标产物2（方案1，B）。重要的是，由此法获得的化合物2不含酸性杂质且相对稳定。此外，该关键中间体可在单次反应中达220 g规模制备。

化合物2在亲核取代中易发生消除副反应，因此使用KCN效率不高。尽管如此，在SnCl₄存在下，氯化物2与TMSCN反应可以79%的收率获得腈3。另一个成功应用的亲核试剂是乙炔基溴化镁；相应的末端炔烃4以65%的收率分离。在CH₂Cl₂中用mCPBA对化合物4的硫醚部分进行化学选择性氧化，可得到砜衍生物5（83%收率）。

腈3被用于获得本研究第一部分所有主要的C-3取代目标砌块。以硼烷-二甲硫醚络合物在THF中还原化合物3，得到伯胺6（61%收率）；以KOH在H₂O中碱性水解，则以93%的收率得到羧酸7。用mCPBA在CH₂Cl₂中氧化化合物7，得到SO₂-取代的砌块8（80%收率）。在平行的反应序列中，用BH₃·Me₂S还原化合物7生成醇9（71%收率），随后以mCPBA氧化得到砜10（75%收率）。对10进行甲磺酰化后消除，以91%的收率获得α,β-不饱和砜11。在DABCO存在下，苄胺对11的Michael加成得到β-氨基砜加合物（87%）；经氢解脱苄后，以95%的收率获得SO₂-取代的胺12。

化合物3的同系物——腈13——由醇9经氯化亚砜活化后在DMF中与KCN进行亲核取代获得（两步收率59%）（方案1，C）。以KOH在H₂O中对13进行碱性水解，得到羧酸14（91%收率）。用m-CPBA在CH₂Cl₂中氧化硫醚，得到SO₂-取代的对应物15（85%收率）。

本研究的第二部分涉及带有螺环稠合哌啶或氮杂环丁烷部分的1,4-噻恶烷砌块的合成。对于哌啶衍生物，最初的策略依赖于先前用于非功能化1,4-噻恶烷[19,31,32]的饱和六元杂环两个邻位杂原子的通用逆合成切断策略，即相应二醇16a的环化，而16a则通过在Et₃N存在下以2-巯基乙醇开环环氧17a获得（方案2）。然而，对于中间体16a，环化步骤遇到了显著困难。常规脱水剂过于剧烈，无法直接应用于化合物16a；而相应单甲磺酸酯的碱促进环化——这一曾用于合成1,4-二噁烷对应物的方法[33]——则因叔醇部分反应性低而未能奏效。

方案 2. 1-oxa-4-thia-9-azaspiro[5.5]undecane的初始逆合成策略

为克服这一难题，化合物16a用NaIO₄氧化得到亚砜18a（81%收率）（方案3）。化合物18a经甲磺酰化后以DBU进行碱促进消除，以63%的收率得到α,β-不饱和亚砜19a。令人欣慰的是，用t-BuOK处理19a可促进叔醇的分子内oxa-Michael加成，构建目标螺环系统20a（79%收率）。以m-CPBA氧化20a得到相应的受保护砜21a（85%收率），随后在1,4-二噁烷中用HCl处理使其转化为胺22a（91%收率，以盐酸盐形式得到）。

对于氮杂环丁烷衍生物，合成受到四元环适度稳定性以及相应螺环环氧化合物有限商业可及性的双重制约。为此，决定在合成序列的最后阶段构建氮杂环丁烷片段，并以环氧17b作为实现该策略的起始原料（方案4）。从17b到1,4-噻恶烷衍生物21b的转化基本遵循了从17a获得21a的相同反应序列；化合物21b以32%的总收率经5步获得。对21b进行催化氢解后，以89%的收率分离出二醇23。通过形成三氟甲磺酸酯活化两个伯醇部分后，在iPr₂NEt存在下以苄胺作用构建氮杂环丁烷环。最后的氢解步骤脱除苄基，得到目标胺22b（3步收率45%）。

方案3. 螺环砌块22a（盐酸盐）的合成

方案 4. 螺环砌块 22b 的合成

实验理化性质

为评估合成的1,4-噻恶烷类化合物在药物发现中的潜力，按照先前报道的方案[34]测定了其酸碱性质（pK_a(H)）和亲脂性（LogP），并将所得值与四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉和哌啶对应物[35]作了比较。

如预期，将SO₂部分引入饱和六元环导致相应1,4-噻恶烷衍生胺的碱性降低——这一效应强烈依赖于砜片段与碱性中心之间的距离。因此，胺12的碱性分别比其四氢吡喃和1,4-二噁烷衍生的类似物低1.6和1.3个pK_a单位（图2）。对于螺环胺22a和22b，pK_a(H)值比其1,4-二噁烷衍生的对应物低0.4个单位。在此背景下，氮杂环丁烷衍生物22b（pK_a(H) = 8.6）与母体吗啉（pK_a(H) = 8.3）高度匹配，可认为是其在碱性方面的有前景的生物等排替代物。

图 2. 胺系列的 pK_a(H) 值（H₂O，22 °С）

LogP值通过摇瓶法[36]测定。为此，将标题砌块通过标准酰胺偶联方案转化为相应的苯甲酰胺（用于胺）或酰苯胺（用于羧酸）。采用中性酰胺探针避免了母体砌块电离带来的干扰，从而能够直接比较杂环核心对总体亲脂性的贡献。所有测量均重复三次，所得标准偏差不超过±0.05 LogP单位。

研究发现，将1,4-二噁烷环中的氧原子替换为硫使亲脂性升高了0.45个LogP单位。这一位移幅度与从虚拟库分析（见下文）获得的计算1,4-噻恶烷片段贡献值（ΔLogP = +0.49）十分接近，表明实验值与预测值之间吻合良好。相比之下，SO₂部分与1,4-二噁烷对应物相比使化合物的亲脂性降低了0.4–0.5个LogP单位；这一效应在单环苯甲酰胺、酰苯胺和螺环系列中均保持一致。因此，胺22b的苯甲酰胺衍生物LogP = 0.24，进一步支持了该螺环骨架作为吗啉生物等排体的潜力（LogP = 0.49）。

图 3. 模型苯甲酰胺/酰苯胺系列的LogP值（H₂O – 1-辛醇，22 °С）

虚拟库与类药性评估

为在更广泛的背景下评估1,4-噻恶烷骨架的类药性，按照Nelson及其合作者描述的类先导性与分子分析（LLAMA）方法，[29]通过在五种化学型——四氢吡喃、1,4-二噁烷和三种氧化态的1,4-噻恶烷（硫醚、亚砜、砜）——中枚举代表性砌块结构，生成了一个包含195个化合物（每种化学型39个）的虚拟库。所有195个化合物均符合保守的口服类药性标准（Lipinski Ro5：分子量MW ≤ 500，LogP ≤ 5，氢键供体/受体数 HDon ≤ 5，HAcc ≤ 10；[37] Veber：总极性表面积TPSA ≤ 140 Å²，可旋转键数RotB ≤ 10；[38] Egan：LogP ≤ 5.88，TPSA ≤ 131.6 Å²；[39]GSK "四规则"：MW ≤ 400，LogP ≤ 4[40]），且65%（195个中的126个）成员满足最严格的Churcher类先导性筛选条件（MW = 200–350，LogP = –1–3），[41]证实了其在早期药物发现中具有均匀有利的理化空间（图4）。对五种化学型的中位MW、cLogP和TPSA值的系统分析证实硫的氧化态提供了可预测的手段来调控亲脂性和氢键受体能力，同时保持类药的分子大小（表1）。

图 4. 生成的虚拟库的MW – LogP图

表 1. 按骨架类型划分的虚拟库成员的中位理化性质（n = 39）

4、结论

本文开发了两种互补的合成路线用于功能化1,4-噻恶烷砌块。3-单取代系列以1,4-噻恶烷的区域选择性亲电氯化作为关键步骤，实现了伯胺、羧酸和其他砌块类型在多克规模上的发散性合成。对于2,2-螺环稠合系列，直接环化未能奏效，目标化合物通过涉及α,β-不饱和亚砜形成和分子内oxa-Michael环化的序列获得。大多数关键砌块以硫醚和砜两种氧化态制备。

模型衍生物的碱性（pK_a）和亲脂性（LogP）经实验测定，并与四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉和哌啶类似物作了比较。SO₂基团持续降低胺的碱性，其幅度强烈依赖于其与碱性氮的距离：螺环系列降低0.4个pK_a单位，3-取代系列最多降低1.6个pK_a单位。以SO₂替换二噁烷的氧使所有系列的亲脂性降低0.4–0.5个LogP单位，而引入硫但不氧化则使LogP相对于1,4-二噁烷升高0.45个单位。总体而言，1,4-噻恶烷骨架通过硫氧化态调控可覆盖约0.85个LogP单位的范围。值得注意的是，5-oxa-8-thia-2-azaspiro[3.5]nonane 8,8-dioxide 骨架在碱性（pK_a = 8.6 vs. 8.3）和亲脂性（苯甲酰胺LogP = 0.24 vs. 0.49）方面均与吗啉高度匹配，证实了其作为吗啉生物等排体的潜力。一个涵盖五种化学型的195个成员虚拟库的分析表明其完全符合类药性和类先导性标准，证实亲脂性和氢键受体能力可以独立于分子大小、通过硫氧化态进行调控。因此，1,4-噻恶烷骨架是现代药物化学砌块工具箱的重要补充。