冠状病毒Mpro共价库
专为发现新的 SARS-CoV-2 和泛冠状病毒抗病毒药物而设计
16 800 种化合物
尽管此前已知 2002 年和 2003 年爆发了冠状病毒疫情，2012 年又有 MERS-CoV 在中亚传播，但目前尚未开发出有效的治疗方法。研发领域缺乏财政支持和关注导致结果不尽人意。由 SARS-CoV-2 引起的新一轮疫情爆发始于 2019 年 12 月，并迅速发展成为全球大流行病，而世界似乎在很大程度上对此毫无准备。过去对 SARS/MERS-CoV 病毒家族的研究尚未产生任何可以迅速发展为上市药物的先导化合物系列。
一场史无前例的生物技术竞赛正在展开，旨在设计出 COVID-19 的治疗方法遏制危机，直到可靠的疫苗问世并被广泛采用。虽然大部分努力集中在药物再利用战略上，但全新药物发现对于实现针对新型 SARS-CoV-2 病毒的足够特异性和疗效至关重要。
为了满足对针对 COVID-19 的强效新型抗病毒药物的迫切需求，Enamine 设计并预先制备了一组可快速交付的小分子化合物库，专注于 SARS-CoV 最有前景的靶点。该文库体现了 Enamine 在抗病毒化合物设计和合成方面的丰富经验。我们积极参与全球开放科学倡议 COVID Moonshot 项目，提供合成、ADME-Tox 分析、药物化学和物流服务。
冠状病毒化合物库由 7 个子库组成，这些子库也可以单独购买。
典型格式
| 目录号 | 靶标 | 规格 | 储存形式 | 化合物数量 |
| COV-16800-0-Z-10 | 3CLpro、ACE2、TRPMSS11E 及以下所有 | ≤300nL@10mM DMSO储备溶液 |
1536孔板 第1-4列和44-48列留空，每板1280个化合物 |
16 800 14块板 |
| COV-16800 | 3CLpro、ACE2、TRPMSS11E 及以下所有 | 客户定制 | 任意定制形式 | 16 800 |
| MPR-3440-10-Y-10 | 主要蛋白酶 Mpro，非共价化合物 | 10μL@10mM DMSO储备溶液 |
384孔板（Greiner#781280） 第1、2和23、24列留空，每板320个化合物 |
3 440 11块板 |
| MPC-2640-50-X-20 | 主要蛋白酶 Mpro，共价化合物 | 50μL@20mM DMSO储备溶液 |
96孔板（Greiner#650201） 第1和第12列留空，每板80个化合物 |
2 640 33块板 |
| TMP-3200-25-Y-10 | II 型和 11e 型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2） | 25μL@10mM DMSO储备溶液 |
384孔板（Greiner#781280） 第1、2和23、24列留空，每板320个化合物 |
3 200 10块板 |
| PLP-3200-50-Y-10 | 类木瓜蛋白酶（PLpro） | 50μL@10mM DMSO储备溶液 |
384孔板（Greiner#781270） 第1、2和23、24列留空，每板320个化合物 |
3 200 10块板 |
| PLP-3200-50-Y-10 | 依赖 RNA 的 RNA 聚合酶 (RdRP) | 50μL@10mM DMSO储备溶液 |
96孔板（Greiner#650201） 第1和第12列留空，每板80个化合物 |
2 800 36块板 |
库的设计
为了设计我们的化合物库，我们仔细收集了最有前景的 SARS-CoV 蛋白靶点的所有可用结构信息。对蛋白质结构进行了仔细研究，并创建了对接模型。通过简短的 MD 模拟验证了对接模型，并通过与已报告活性分子形成复合物的能力进行验证。我们重点关注以下 5 个靶点和已报道具有病毒传播重要性和病毒复制必须性的 SARS-CoV-2 非结构蛋白（NSP）：
- SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3CLpro）。
- RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）。
- 木瓜蛋白酶（PLpro）。
- 血管紧张素转换酶 2（ACE2）受体。
- II 型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）。
- 已报道具有 3D 结构的 SARS-CoV-2 非结构蛋白（NSP）。
对半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶（Mpro 和 TMPRSS2）进行了共价对接，以确定有前景的共价结合物，这些共价结合物可以延长抑制作用。筛选化合物的数据库经过初步过滤，只包含对每一种氨基酸具有选择性的特定弹头的化合物：
所有其他靶向子库都通过了严格的药物化学过滤器，包括 PAINS 和分子参数限制，以表示主要的类先导化合物空间。源自我们的化合物库的 hits 可以很容易地通过类似物和生长策略进行跟踪，以最大限度地提高结构内的药物化学可变性。
对接结果示例
对接计算后预测的两个命中分子与 Mpro 蛋白酶的结合姿态： Z1609752806（左侧浅蓝色配体）和 Z1143050660（右侧灰色配体）。
SARS-CoV-2 的 NSP16 蛋白与 NSP10 蛋白结合。3 个结合口袋均被用于分子对接计算。
NSP16 SAM 结合口袋对接结果示例。灰色为 NSP16 蛋白，绿色为对接配体，黄色为 SAM 分子。
分子特性
