c-Myc 聚焦库

专为瓦解 c-Myc 而生，旨在加速癌症领域的突破

6 240 种化合物

c-Myc/Max 异源二聚体是一种碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（bHLHZip）转录因子复合物，负责调控包括生长、分化、代谢和程序性细胞死亡在内的基础细胞过程。c-Myc 表达的失调是人类生物学中最具特征的致癌事件之一：在超过一半的人类癌症中，c-Myc 呈现出持续性且异常的过表达。其持续的活性会促进细胞不受控制地增殖，维持干细胞样的自我更新能力，并抑制细胞衰老和分化通路。

尽管 c-Myc 在肿瘤发生中占据核心地位，且相关研究已持续数十年，但目前临床上尚无直接靶向 c-Myc/Max 复合物的获批疗法。这一空白使得 c-Myc 依然是现代药物研发中最具吸引力但也最具挑战性的靶点之一，其相关性横跨肿瘤学、增殖性疾病以及代谢紊乱领域。

我们构建了一个精选的 c-Myc 聚焦库，旨在为开发新型 c-Myc 调节剂和化学探针提供高质量、且具有机制相关性的起始点。

典型格式

目录号	化合物数量	规格	储存形式	价格
MYC-6240-0-Z-10	6 240 5块板	≤300nL@10mM 或更低浓度的DMSO溶液	1536孔Echo认证001-6969 (LP-0400) 前4列和后4列留空，每板960个化合物	立即询价
MYC-6240-10-Y-10	6 240 20块板	10µL@10mM DMSO溶液	384孔Echo认证LDV微孔板 #LP-0200 前2列和后2列留空，每板320个化合物	立即询价
MYC-6240-50-Y-10	6 240 20块板	50µL@10mM DMSO溶液	384孔，Greiner Bio-One microplates 781280 前2列和后2列留空，每板320个化合物	立即询价

* 我们将很高兴以任何对您的项目最为便利的格式提供我们的化合物库。请在以下我们标准的微孔板中进行选择：Greiner Bio-One 781270, 784201, 781280, 651201 或 Echo Qualified 001-12782 (LP-0200), 001-14555 (PP-0200), 001-6969 (LP-0400), C52621，或者您可以提供您偏好的实验室器具。根据要求，我们也可以提供化合物混合服务。

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库代码：MYC-6240
6 240 种化合物

库设计

为了构建一个针对 c-Myc 相关机制的理性设计化合物库，我们将重心放在了三种互补的策略上：

1. c-Myc/Max 复合物的直接调控

尽管目前尚无结合了配体的 c-Myc/Max 复合物结构，但已有数项研究报道了能够干扰其功能的小分子。利用已发表的模型和经过实验验证的活性化合物，我们设计了两个用于直接抑制的对接模型：

模型 1：限制 E-box 结合口袋附近的 c-Myc/Max 复合物柔性。基于《J. Med. Chem.》发表的研究，我们利用了围绕化合物 4DA (JKY‑2‑169) 的结构洞察。该化合物结合在 c-Myc/Max–DNA 界面附近，通过限制 DNA 识别所需的构象动态，从而降低转录活性。

模型 2：直接结合 E-box 结合界面。利用《Heliyon》和《Cell Commun Signal》报道的概念，我们引入了 XYA1353 的结合模式。这是一种被报道能占据 c-Myc/Max 异源二聚体 DNA 相互作用表面的配体，从而阻止具有转录活性的蛋白-DNA 复合物形成。

这两个模型代表了两种截然不同但互为补充的方法，旨在识别出能够破坏或阻止 c-Myc/Max 与基因组 E-box 序列结合的调节剂。

2. 靶向 c-Myc 启动子 G-四链体

鉴于靶向固有无序转录因子的难度，启动子层面的调控已成为一种替代策略。在 MYC 启动子的富鸟嘌呤区域中，存在一种特征明确的 G-四链体结构，当其被充分稳定时，能够抑制转录。因此，能够结合或稳定该 G-四链体的小分子可以间接抑制 c-Myc 的活性。

我们整合了已知调节剂的主要结构特征：大环-四链体复合物、四元及三元稠合芳香环，以及具有两个连接芳香环的配体。

通过映射这些结构特征，我们要筛选出能够稳定 G-四链体，进而抑制 c-Myc 转录的分子。

3. 通过表观遗传和共调节靶点进行间接抑制

鉴于 c-Myc/Max 复合物高度依赖于染色质相关伙伴和表观遗传修饰因子，间接抑制成为另一种极具前景的治疗策略。我们将重点放在了靶向参与 c-Myc 依赖性转录调控的关键蛋白上：EZH2、HDAC2、KDM4A、KDM4B、KDM4D。这些靶点在功能上与促进 c-Myc 驱动基因表达的染色质环境密切相关。调节它们的活性已被证实能够改变 c-Myc 的转录输出，这使它们成为靶向 c-Myc 的相关次级靶点。

通过这三种机制策略——直接抑制、启动子 G-四链体稳定化以及 c-Myc 相关表观遗传调节因子的调控——我们构建了一个多样化且具有生物学相关性的化合物库，旨在探索 c-Myc 调控网络的多个干预节点。这种多层面的方法增加了发现针对人类疾病中最重要致癌驱动因子的潜力调节剂的可能性。

所有蛋白-配体复合物均通过 100 ns 的分子动力学（MD）模拟进行了稳定性评估。随后，利用优化后且稳定的复合物进行分子对接计算。以下 PDB 结构已被用于优化及进一步的模拟——直接结合 c-Myc/Max：1nkp 和 5i50；c-Myc/Max G-四链体：7n7e, 7png, 6jj0, 5w77 和 2a5r；间接抑制：5ls6, 8bpc, 7mos, 7ltk, 7kbh, 6xeb, 6g3o, 8a0b, 7zzw, 7zzt, 5ix0, 3max, 6h4w, 6h4u, 6hgt, 5fpv, 5f3i, 5f3c, 3pdq, 6cg2, 6cg1, 5vmp, 5a7w, 5a7s, 5f5i, 5f39, 3rvh, 6h8p, 7jm5, 5f5c, 5fp4, 5fp8, 6etg, 6ete, 6f5s, 6h0y 和 6h11。