水通道蛋白库
专为发现新型水通道调节剂而设计
1 348种化合物
该化合物库旨在寻找针对水通道蛋白（Aquaporins）AQ1、AQ4、AQ5单体的末端链和AQ5的内部中央孔的分子，这些分子具有与AQ1和AQ4中的分子相同的物理化学性质。针对此类靶标的已知活性抑制剂较少，无法建立定性的QSAR模型或药效团模型。我们采用高通量筛选对接方法来寻找新的潜在抑制剂，进行2D相似性搜索以富集与报道的活性物质类似的化合物。
库的设计
对接优化与计算
（1H6I、1IH5、2ZZ9、3GD8、4NEF、3D9S、5DYE等）后，选择了三种蛋白结构（3D9S、1IH5、3GD8）。然而，众所周知，开放/关闭状态的转变对某些突变非常敏感。这些数据描述了位于通道内部的几个热点，这些热点被用于在蛋白质结构完善的初级阶段制备对接模型，当然前提是这些残基参与了相互作用，而不是螺旋的刚性。此外，利用FT-MAP服务器对每个单体的整个表面进行了探测，这是一种非常准确和值得信赖的结合位点识别工具。它基于对小型有机探针（溶剂、饱和和不饱和循环等）与目标表面之间的能量相互作用的评估。
水通道蛋白库的设计采用了两种不同的方法：灵活对接和高通量筛选。灵活对接协议假设AQ5/AQ4/AQ1蛋白质通道入口处的侧链部分具有自由的可旋转运动。灵活性区域覆盖了四聚体结构中通道中心周围约5 Å2的范围。根据残基突变研究和FT-MAP计算，选择了一个网格框（测定结合区域）的中心。为了扩大可能的结合位点的体积，我们将一组在文献和ChemblDB中公开的真正抑制剂与已知目标相互作用的化合物一起进行对接（AqB013、Bumetanide, Zonisamide, Arbidol 和 Acetazolamide取自文献，一些神经递质，如多巴胺、肾上腺素和血清素，根据我们与学者的合作选择）。
已报道的tamarixetin结合模式(左)和对接计算后获得的hit分子表示(右)。
一些负责底物/抑制剂结合的残基 - G146、V147、R216、T56（Asn58、Gly209、Val141）对arbidol的结合也很重要。
通过这种方式，在结合位点获得了更合适的门的构象，并将这些优化的结构应用于稍微较少耗时的对接过程中的参数估计和生成构象数目。下面是对对接到AQ5模型中的参数化的简要示例。在构成过滤筛网的约束条件中，值得一提的是通道内部的疏水核心与一组氨基酸部分匹配（AQ5位点2的ARG:188, ASN:120, GLY:181, A:HIS:173, VAL:119； AQ5位点1的GLN:81, HIE:67, PRO:62, SER:152, THR:150, THR:150, TYR:90, TYR:90）。这些化合物都在图中显示。那些具有疏水基团并满足其他条件（与列出的任何残基之一形成2-3个氢键相互作用）的化合物，将进入下一个更精确、更耗时的对接过程阶段。这些化合物的评分由经验值、能量后处理计算以及立体和氢键影响共同决定。评分越高，与配体的结合可能性越大。
化合物 AQB013（与布美他尼相同）与 AQ4 的第二个位点对接。更理想的残基组合是 I189、S180、Phe175 和 Arg261，它们形成了 AQ4 通道的对立门。
