在药物化学的舞台上，苯环曾长期占据着不可动摇的“主角”地位。然而，其固有的平面结构常导致分子脂溶性过高、水溶性差、且易在体内被代谢成有毒的醌类物质。为了“逃离扁平之地”，寻找苯环的三维饱和替代物成为研究热点。其中，Bicyclo[1.1.1]戊烷（BCP）以其独特的刚性、三维笼状结构以及卓越的物理化学性质，脱颖而出，成为药物设计师手中的“明星”砌块。

    BCP的魔力在于其作为苯环，特别是对位取代苯环的完美生物电子等排体。 自2012年Stepan等人首次成功将其应用于γ-分泌酶抑制剂，并显著提升药效与代谢稳定性后，BCP便迅速风靡医药界，至今已在超过200项专利中亮相。然而，任何明星的闪耀都离不开坚实的后勤支持。对于BCP而言，其核心后勤补给线便是BCP-1,3-二羧酸的高效合成。绝大多数BCP衍生物都通过对此二酸进行官能团转化而获得。

然而，传统的合成路线依赖于中压汞灯和Pyrex玻璃器皿，这些苛刻条件如同枷锁，限制了BCP砌块的大规模供应与应用。2021年，我们Enamine Mykhailiuk团队在《有机化学杂志》（JOC）上发表的突破性工作，彻底打破了这一瓶颈。他们开发了一种更温和、更实用的合成策略。其核心创新在于，利用波长365纳米的普通LED灯替代危险的中压汞灯，并在标准玻璃反应器中即可高效完成关键的光化学环加成步骤，制备BCP二酮前体。更重要的是，他们将此过程与流动化学技术结合，实现了惊人的公斤级日产能，最终通过卤仿反应，轻松累计制备了半公斤级的BCP-1,3-二羧酸。这项工艺革新，使得BCP砌块的获取从“高级定制”走向了“规模化生产”。

拥有了充足且易得的原料，BCP的应用潜力被极大地释放出来。我们研究团队随后展示了从二酸（1）出发，进行多样化衍生反应的强大能力。我们以克级至百克级的规模，合成了一系列对药物研发至关重要的BCP构建模块：从作为¹⁹F NMR标记前体的含氟羧酸，到可进一步官能团化的醇和胺；从模拟γ-氨基丁酸的BCP氨基酸，到可用于光氧化还原交叉偶联的三氟硼酸盐。此外，我们还攻克了合成难题，首次制备出BCP羟基酸，为替代药物分子中的酚类结构提供了新的利器。

总而言之，Mykhailiuk团队的工作不仅提供了一条通向BCP核心骨架的“康庄大道”，更通过丰富的衍生化示例，绘制了一幅详尽的“应用地图”。这项研究极大地降低了药物化学家使用BCP这一优势结构的门槛，预示着未来将有更多富含BCP结构、性能更优的候选药物被设计和合成，为攻克疾病提供了新的、更具潜力的分子武器。BCP这颗明星，正因为合成化学的进步而变得更加璀璨。

Bicyclo[1.1.1]戊烷（BCP）原料的新工艺开发，原料充足，价格适中，为药化的骨架替换提供了另外一个方向。很多专利报道了BCP环的使用。

我们Enamine是BCP环开发的推动者，以此为骨架，创造性地合成了丰富的不同类型的小分子桥环。