在药物研发领域，“氟原子” 堪称优化药物性能的 “神奇工具”—— 它能精准调节药物分子的酸碱性、亲脂性和极性，让候选药物更易抵达靶点、发挥疗效。近期，Enamine科学研究所发表一项研究，就围绕含氟药物的核心难题取得新进展：科学家成功实现了 “5,5-二氟八氢戊搭烯-2-胺” 的克级合成，并证实这类分子能成为药物设计中常用环己烷结构的优质替代物，为新药研发提供了关键 “建筑积木”。

为什么聚焦 “偕二氟双环分子”？

含氟化合物早已是药物界的 “常客”：抗 HIV 药物Maraviroc、抗糖尿病药物Gosogliptin、抗癌药Ivosidenib等上市药物，都依赖氟原子优化的分子结构。其中，“偕二氟（gem-CF₂）饱和环系” 是备受青睐的药物单元——它能在不破坏分子整体构象的前提下，提升药物与靶点的结合能力，还能改善药物在体内的吸收和代谢。

不过，现有研究存在明显短板：多数偕二氟化合物是单环结构，双环结构（如双环 [m.n.0] 烷衍生物）的研究十分有限。尤其是 “5,5-二氟八氢戊搭烯” 这类双环分子，虽在部分专利中被提及，却一直缺乏明确的科学合成方法，其关键理化性质也无人探究。更重要的是，这类双环结构有望成为 “4,4-二氟环己烷” 的 “升级版替代物”—— 通过延长环系，让药物分子更贴合靶点蛋白的结合口袋，进一步提升药效。

为填补这一空白，来自Enamine 公司和乌克兰基辅国立大学的团队，针对性开发了这类分子的高效合成路线，并系统分析了其理化性质。

克级合成：从商用原料出发的高效路线

研究团队选择 “商用Weiss二酮” 作为起始原料——这种化合物易得且结构稳定，为规模化合成奠定了基础。整个合成过程的核心，在于 “精准控制分子立体结构” 和 “高效引入偕二氟基团”：

立体控制是关键：通过 “NaBH₄选择性还原” 和 “Mitsunobu反应构型翻转” 两步核心操作，团队成功控制了分子的空间结构，分别得到 “外消旋（exo-）” 和 “内消旋（endo-）” 两种异构体——这两种构型的分子在与靶点结合时可能表现出不同活性，为后续药物筛选提供了更多选择。

偕二氟引入有巧思：采用经典的 “DAST介导脱氧氟化” 技术，将偕二氟基团（CF₂）精准嵌入双环结构中，反应虽需回流条件，但过程平稳且收率可观（约 67%）。

克级规模易实现：整个合成路线可放大至 “多克级”，单批次就能得到 3.4 克外消旋目标产物（盐酸盐形式），收率达 63%——这一效率完全能满足后续药物研发中 “大量合成测试样品” 的需求。

同时，团队还合成了这类分子的 “非氟类似物”，用于对比氟原子对分子性质的影响，让研究结论更具说服力。

理化性质揭秘：为何适合做药物替代物？

药物分子的 “酸碱性（pKa）” 和 “亲脂性（LogP）” 是决定其药效的关键 ——pKa 影响药物在体内的解离状态，LogP 则关系到药物能否穿透细胞膜、与靶点结合。团队通过实验测定，清晰揭示了目标分子的性质优势：

1. 氟原子让碱性 “恰到好处”

偕二氟取代会降低分子的碱性：外消旋二氟分子（2a）的 pKa 比非氟类似物低 1.0 个单位，内消旋二氟分子（2b）低 0.4 个单位。这一变化与 “4,4-二氟环己烷” 的碱性变化（ΔpKa=1.2）接近，说明双环结构中，氟原子的 “远程吸电子效应” 能高效传递——即便双环距离更长，但刚性环系反而增强了电子传导，类似吗啡烷衍生物的 “长程取代效应”。这种适度降低的碱性，能让药物在体内更易保持 “非解离状态”，从而穿透细胞膜。

更难得的是，外消旋与内消旋异构体的 pKa 差异很小（仅 0.2-0.4 个单位），意味着在药物设计中，无需过度纠结构型对碱性的影响，可更聚焦于分子与靶点的空间匹配。

2. 亲脂性 “可控”，避免药物 “难吸收” 或 “易蓄积”

亲脂性过高的药物易在脂肪中蓄积，过低则难穿透细胞膜。目标分子的亲脂性表现堪称 “理想”：

偕二氟取代能降低亲脂性：二氟分子的 LogP 比非氟类似物低 0.51-0.58 个单位，抵消了 “双环比单环多 1 个碳原子” 带来的亲脂性提升（双环分子 LogP 比环己烷高约 0.5 个单位）。这种 “一升一降” 的平衡，让分子亲脂性恰好落在药物设计的 “黄金区间”（通常 1-3），既易穿透细胞膜，又不易在体内蓄积。

• 构型对亲脂性影响可忽略：外消旋与内消旋异构体的 LogP 几乎无差异，进一步降低了药物筛选的复杂度。

未来可期：为新药研发添 “新积木”

这项研究的意义，远不止 “合成一种新分子”——它首次明确了 “5,5-二氟八氢戊搭烯-2-胺” 的高效合成路线，证实了这类双环分子可作为 “4,4-二氟环己烷” 的优质替代物，为药物化学家提供了新的 “结构工具”。对于药物研发领域而言，每一种新型 “优质构建单元” 的发现，都可能成为突破现有药物瓶颈的关键 —— 这项来自Enamine的研究，无疑为含氟药物的创新开辟了新方向。

关键中间体的合成方法：

酮 4 和 16 还原制备醇 5a（内消旋）和 17a（内消旋）

向相应酮 4 或 16（0.100 mol）的甲醇（300 mL）溶液中，在 - 25~-30℃下分批加入固体 NaBH₄（7.58 g，0.200 mol）（注意：建议缓慢加入以避免放热反应）。混合物在该温度下搅拌 1 小时，随后移除冷却浴，在室温下继续搅拌 1 小时。然后，滴加 4.5 mol/L 氢氧化钠水溶液（约 150 mL），期间偶尔用水浴冷却。反应混合物减压浓缩至原体积的 1/3，残余物用乙酸乙酯（3×200 mL）萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到相应的醇，无需进一步纯化即可直接用于后续反应。

偕二氟取代八氢戊搭烯 8 和 13 的合成

向预冷却至 0℃的相应酮 7 或 12（1 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中，滴加 DAST（485.0 mg，3 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液，维持内部温度不变。滴加完毕后，将反应混合物加热至温和回流并搅拌过夜（化合物 8 需延长至 2 天）。通过对反应混合物小量取样进行 ¹H 和 ¹⁹FNMR 分析监测反应进度，必要时补加 DAST（1 mmol）。反应完成后，将混合物倒入 5% 碳酸氢钠水溶液（5 mL）中（注意：可能发生剧烈反应！强烈建议缓慢加入并偶尔冷却），搅拌 15 分钟。分离有机相，水相用二氯甲烷（2×7 mL）反萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物通过快速柱色谱（化合物 13）或用乙醇（15 mL）研磨（化合物 8）纯化，得到目标化合物。

Enamine 目前对文中提及的exo-5,5 - 二氟八氢戊搭烯 - 2 - 胺与endo-5,5 - 二氟八氢戊搭烯 - 2 - 胺均提供现货供应，可快速响应需求。此外，我们还备库数百种含不同官能团的戊搭烯衍生物，为您的研发提供更多选择，欢迎通过官网查询详细信息。