摘要

在流动体系中，光化学癸钨酸盐催化 C-H 键与乙烯基磺酰氟(CH2=CHSO2F)的官能团化反应，可快速生成脂肪族磺酰氟。该反应适用于最简单、低成本的 C-H 底物，如苯甲醛(PhCHO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷CH2Cl2、乙醇(EtOH)、环己烷等。产物可实现毫克级、克级至多克级(最高达 265 克)制备。

2014 年，沙普利斯(Sharpless)及其团队提出了硫(VI)氟交换(SuFEx)点击化学概念，这是一种高效、高产率合成含硫分子的方法 [1]。此后，磺酰氟在化学生物学 [2] 和有机合成 [3,4] 领域发挥了重要作用。

方案 1. 乙烯基磺酰氟的自由基修饰反应

合成磺酰氟最常用的方法是磺酰氯与氟阴离子的反应[1,5]。另一种制备脂肪族磺酰氟的常用方法是亲核试剂与亲电性乙烯基磺酰氟CH2=CHSO2F[1]的迈克尔加成反应 [6]。亲核自由基与烯烃 1 的加成反应虽已有报道，但相关研究关注度较低。例如，近期有研究报道了 N - 羟基邻苯二甲酰亚胺衍生物 [7]、烷基碘 [8] 和 N-Boc 氮杂环丁烷羧酸 [9] 与烯烃 1 的自由基反应(方案 1)。

方案 2：化合物 2a 的合成优化

a反应规模为 1 毫摩尔。在间歇合成中，对 TBADT 用量、温度和反应时间进行了对比。采用内标物二溴甲烷(CH2Br2)通过核磁共振(NMR)测定产率。b多克级规模反应经蒸馏后得到的分离产率。

本研究报道了癸钨酸盐催化 C-H 底物与乙烯基磺酰氟(1)反应制备脂肪族磺酰氟的方法(方案 1)。

此前，我们在实验室内部平行合成磺酰胺的研究中，已将磺酰氟用作磺酰氯的替代物 [10]。因此，多年来我们一直致力于寻找从低成本起始原料制备磺酰氟的新型实用方法。

四丁基铵癸钨酸盐(TBADT)是光化学 C-H 键官能团化反应中常用的催化剂 [11,12]。在 365nm 波长光照下，TBADT 吸收光子并从 C-H 底物中夺取氢原子形成自由基。基于此，我们推测通过这种方式生成的亲核自由基能否与优良的迈克尔受体 —— 乙烯基磺酰氟(1)发生捕获反应 [6]。

我们选择苯甲醛(2)作为低成本模型底物，用于优化间歇合成工艺。在 TBADT(0.5 摩尔 %)存在下，于乙腈中，365nm 波长光照、室温条件下反应过夜，目标产物 2a 的核磁共振产率为 52%(方案 2，序号 1)。随后，我们对催化剂用量(1 摩尔 %，序号 1-3)、反应时间(12 小时，序号 4-6)和反应温度(30°C，序号 7-8)进行了快速优化。最终，产物 2a 的核磁共振产率达到 67%(序号 2)。增加催化剂用量、延长反应时间或改变反应温度(升高或降低)均未使产率进一步提升。低温条件下(-10°C，序号 7)，反应无法完全进行；而高温条件下(50°C，序号 8)，则观察到明显的聚合反应。最后，采用流动反应体系不仅使产物 2a 的产率进一步提高至 87%，还通过蒸馏得到 17 克纯产物(序号 9)。化合物 2a 的结构经 X 射线分析得以确认(方案 3)。

方案 3

a底物与乙烯基磺酰氟的比例为 2:1。b底物与乙烯基磺酰氟的比例为 5:1。c底物与乙烯基磺酰氟的比例为 10:1。标注了每种产物的最大合成规模。产物 20b 和 24b 由叔丁基甲醛(tBuCHO)制备，反应过程中发生一氧化碳(CO)消除反应。产物 21a 由甲基取代烯烃CH=CMe-SO2F制备。产物 22a、23a 和 24b 由CH2=CH-SO2Me制备。化合物 2a、23a 和 24b 的 X 射线晶体结构(碳：灰色，氟：绿色，氧：红色，硫：橙色)。椭球概率水平设定为 30%。d标准反应条件：C-H 底物(1 当量)、乙烯基磺酰氟 1(1 当量)、TBADT(1 摩尔 %)、乙腈CH3CN、30°C、365nm(LED 光源)、流动反应体系。

接下来，我们探究了其他 C-H 底物是否适用于该转化反应。结果表明，醛类化合物 3-5 能与乙烯基磺酰氟在上述优化条件下高效反应，生成目标产物 3a-5a，产率为 63%-80%(方案 3)。令人欣喜的是，氧杂环丁烷(6)也能生成预期产物 6a，但产率显著较低，仅为 36%[13]，反应过程中伴随大量非预期的聚合反应。四氢呋喃(7)、四氢吡喃(8)、二噁烷(9)和甲基叔丁基醚(MeOtBu，10)在反应中表现良好，分别生成产物 7a-10a，产率为 42%-74%。醇类化合物如乙醇(11)、异丙醇(12)和环丁醇(13)也能生成目标磺酰氟 11a-13a，产率为 46%-50%。二氯甲烷(14)和二溴甲烷(15)与乙烯基磺酰氟反应，分别得到产物 14a(40%)和 15a(44%)。中等活性的 C-H 底物，如 N,N - 二甲基甲酰胺(16)、甲苯(17)，甚至非活性底物环戊烷(18)和环己烷(19)，也能生成目标产物 16a-19a，但产率较低至中等，为 27%-46%。

意外的是，叔丁基甲醛(20)的类似反应生成了不含羰基的产物 20b(77%)。推测其反应机理为：叔丁基甲酰基自由基(tBuCO・)形成后，发生一氧化碳消除反应，生成稳定的叔丁基自由基(tBuCO・→tBu・+CO)。

甲基取代烯烃CH2=CMeSO2F与四氢呋喃反应生成预期产物 21a(56%，非对映异构体比例 dr=5:4)。值得一提的是，另一种含硫迈克尔受体CH2=CHSO2Me也能与异丙基甲醛(iPrCHO)、环丙基甲醛(cPrCHO)和叔丁基甲醛(tBuCHO)发生类似反应，分别生成甲基砜 22a、23a 和 24b，产率为 52%-82%。这些产物在药物化学领域具有特殊意义 [14]。在叔丁基甲醛(tBuCHO)参与的反应中，再次发生一氧化碳消除反应，生成不含羰基的产物 24b。甲基砜 23a 和 24b 的结构经 X 射线分析得到确认(方案 3)。

然而，该方法并非毫无局限性。活性较高的醛类，如三氟乙醛(CF₃CHO，25)、三氯乙醛(CCl3CHO，26)和化合物 27，在反应中仅生成复杂混合物(方案 3)。

方案 3 中所述反应可制备毫克级、克级乃至多克级产物。小规模制备时，产物通过硅胶柱层析纯化；大规模制备时，减压蒸馏是更优选的纯化方法。例如，通过蒸馏可得到 265 克纯产物 3a。方案 3 中标注了每种产物的最大合成规模。

合成磺酰氟的标准条件为起始原料摩尔比 1:1。有时产物产率较低，对于低成本 C-H 底物(如乙醇、异丙醇等)，可通过增加 C-H 底物用量(从 2:1 增至 10:1)来提高产物产率。

方案 4. 磺酰氟的修饰反应

我们还对所制备的磺酰氟进行了代表性修饰反应。化合物 7a、17a 和 18a 与多种仲胺反应，分别生成目标磺酰胺 28-30(方案 4)。在类似条件下，磺酰氟 2a 与哌啶反应生成不含SO2基团的叔胺 31。推测其反应机理为：首先，磺酰氟 2a 发生磺酰氟基团消除反应生成苯甲酰基乙烯(PhC(O)CH=CH2)，随后哌啶与苯甲酰基乙烯发生迈克尔加成反应。醇 11a 与 N - 溴代丁二酰亚胺(NBS)/ 三苯基膦(PPh3)发生Appel反应，生成溴化物 32，产率为 74%。

我们开发了一种通过光化学 TBADT 催化 C-H 底物(氧杂环丁烷、甲基叔丁基醚、乙醇等)与乙烯基磺酰氟 1 在流动体系中反应制备脂肪族磺酰氟的通用方法。该方法实用性强，可实现磺酰氟的毫克级、克级至多克级(最高 265 克)制备 [15]。

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