一、研究背景与问题
创新药物研发耗时、高成本且高风险，苗头 / 先导化合物发现是关键。传统高通量筛选依赖10E4-10E10规模化合物库，如今难寻新型骨架活性化合物。从头分子设计可探索10E60规模化学空间，但现有深度生成模型（DGMs）有缺陷：依赖大数据集却数据有限；生成分子结合构象易冲突或重排；部分分子拓扑不合理、合成难、毒性高；缺先导优化网络；无湿实验难证生物活性，限制实用。
电子密度（ED）含蛋白质 - 配体相互作用关键信息，基于片段的药物设计（FBDD）能高效探索化学空间。据此，团队提出 ED2Mol 模型，融合二者以解决上述问题。
二、ED2Mol 模型设计
ED2Mol 是电子密度引导的结构感知型深度生成模型，核心是整合电子密度与 FBDD 策略，流程如下：
- 配体电子密度提取：用变分自编码器（VAE）从口袋结构推断配体 ED，构建 “伪配体” 空间。经计算得到 ED 图，VAE 以均方误差和 KL 散度为损失函数训练，确保推断准确。
- 核心片段放置：分层峰值密度搜索算法筛选核心位置，枚举并旋转核心，用 Q 分数选最优核心。
- 片段迭代扩展：等变图神经网络（EGNN）分两步更新分子状态，选生长位点、预测扭转角，生成多样分子。
- 先导化合物优化：以活性化合物为模板，ED 引导下通过片段替换 / 添加扩展，提升效能。
三、实验验证
（一）数据集
- DUD-E 数据集：含 94 个正构口袋，评估常规性能。
- ASB-E 数据集：含 112 个变构口袋，评估泛化能力。
（二）性能表现
- 从头生成：ED2Mol 生成分子稳定在口袋内，配体效能、生成成功率、结合有效性（PB-validity 达 97.0%-97.5%）、结合稳定性均优，可靠成功率是最优基准模型两倍多，药理特性佳且多样性高。
- 先导优化：ED2Mol 能识别未用 ED 区域，成功恢复 Brr2 抑制剂、PPARγ 激活剂等先导化合物，部分生成分子亲和力更优。
- 真实应用：针对 FGFR3、CDC42、GCK 靶点，ED2Mol 生成或优化出活性良好的化合物，结合模式与预测及晶体结构一致。
四、结论与展望
ED2Mol 解决了现有模型诸多问题，在基准测试、先导优化和真实场景中表现优异。未来可整合蛋白质构象柔性、多目标优化、探索隐藏子口袋，提升实用性。