2-芳基哌嗪，是当前药物合成中经常出现的片段，它是新药开发中令人着迷的部分，因为芳基链接在手性碳原子上，它的整体结构可以以受限的排列在分子上，而氮原子可以用来连接其它单元。

在研的药物中，Vestipitant 是一个具有2-芳基哌嗪片段，走在最前的药物候选分子了，目前处于临床二期。下面其它的一些药物分子，还在PCC之前或PCC阶段。

迄今为止，已有多种2-芳基哌啶的合成方法被报道。笔者对这些合成方法做了一下总结和归纳，以飨读者。

方法1：烯烃和乙二胺的氧化加成反应

氧化汞/四氟硼酸介导烯烃与保护乙二胺反应生成哌嗪，然后脱除苄基或者对甲氧基苄基保护，生成同侧取代的哌嗪。（Tetrahedron Letters, 2013, 54, 761-764）

方法2：吡嗪N-O化物用格氏试剂加成等串联反应

化合物5被格氏试剂加成，接着用硼氢化钠还原后进行Boc保护，得到的N-O化合物6a再用锌粉还原，即得到2-芳基哌嗪化合物7，如下图所示。（Org.Lett., 2010, 12, 284-286）

方法3：2，3-哌嗪二酮还原

该文从对溴溴代苯乙酮出发，经过6步反应，合成手性二胺8，8与草酸二乙酯关环，生成二内酰胺9，然后用硼烷还原得到2-苯基哌嗪10。（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24, 5749-5751）

方法4：2，5-哌嗪二酮还原

专利利用(R)-苯丙氨基酸甲酯和甘氨酸合成二肽13，然后氢化脱Cbz保护关环，得到(R)-3-苯基哌嗪-2,5-二酮14，最后还原获得2-苯基哌嗪(R)-15。（CN 107176927 A）

方法5：2，5-哌嗪二酮还原

专利利用(R)-苯丙氨基酸甲酯和甘氨酸合成二肽13，然后氢化脱Cbz保护关环，得到(R)-3-苯基哌嗪-2,5-二酮14，最后还原获得手性2-苯基哌嗪(R)-15。（CN 107176927 A）

方法6：双羰基与乙二胺还原

羟基苯乙酮16氧化生成酮醛17，再与乙二胺还原胺化，生成消旋的2-苯基哌嗪15。（ JP2001122863 A, Org.Biomol. Chem., 2004, 2, 788-796）

方法7：苯基乙二胺与乙二醛生物还原

直接用生物化学反应，二胺和二醛在还原酶催化下，得到手性的苯基哌嗪(R)-15。(ACS Catalysis, 2018, 8(4), 3727-3732)

方法8：一锅法合成2-苯基哌嗪

芳香甲醛和氯甲基苯砜先经过Darzens反应，生成环氧苯砜，乙二胺进行加成，生成2-氨基苯乙醛，接着脱水关环，加入硼氢化钠后，还原得到2-苯基哌嗪（ACS Omega 2019, 4, 2261−2267）。机理如下：

方法9：吡嗪氢化合成2-苯基哌嗪

吡嗪氢化是最直接的方法合成2-苯基哌嗪，但这个氢化压力通常很大，而且只能合成消旋的2-苯基哌嗪（WO 2021/208963 Al, WO2021222858 A1），那些对于氢化敏感的底物不能做。

方法10：3-羰基哌嗪还原

2-苯基-3-羰基哌嗪23用还原试剂还原，即可快捷地得到2-苯基哌嗪15（Heterocycles，1989, 29(2), 359-63）。

方法11：手性(S)-3-芳基哌嗪的新型合成方法

文章从烯胺出发，合成出手性化合物24，然后跟1，2-二氯乙烷反应进行关环，生成一系列(S)-3-芳基基哌嗪15。具体过程可读原文（Angew. Chem., Int. Ed. 2025, 64(28), e202507200）。