五氟化硫基团（−SF₅）因其独特的电子和亲脂性，已成为现代合成化学中越来越有价值的手段。作为−CF₃和tBu组的生物电子等排体，它在制药、农用化学品和材料科学应用方面引起了极大的兴趣，特别是在新药开发中，五氟化硫基团（−SF₅）是一个新兴的氟化修饰策略，作为一款超级三氟甲基，因其独特的物理化学性质而受到关注，并且占住了一定的IP高地。

最近，美国化学会志在《Chem. Rev.》上报道了一篇综述，题目为“Synthetic Access to Persulfuranyl Scaffolds via Direct and Indirect Methods”（doi/10.1021/acs.chemrev.5c00131），该文章全面概括和总结了五氟化硫的最新进展。以SF₅Cl合成开始，通过多种方法学的开发，从多角度去拓宽试剂的应用，包括运用直接和间接方法，如五氟硫基化多米诺环化反应，α-甲基/α-苯基苯乙烯的五氟硫基化反应，光化学反应等，合成了不同的分子砌块，如炔烃，烯烃，羰基，三元环，四元环，稠环，螺环，桥环，在合成化学中充分使用了五氟化硫基团，促进了−SF₅有效地结合到不同的分子骨架中。

五氟化硫化合物在药物合成领域运用最广，文献报道也最多，该综述不吝笔墨，列举了五氟化硫化合物在不同靶点的应用。

如Huryn与Wipf报道了以4-SF₅-硝基苯（327）为原料合成五氟硫烷基吲哚抑制剂。

Bolm团队通过将对/间位SF₅取代苯胺291与邻/间位溴代苯甲酸甲酯331结合，合成了四种含SF₅的氟芬那酸类似物333。

Zhang团队以4-SF₅取代苯酚334为起始原料，合成了具有抗肿瘤特性的环氧化酶-2抑制剂苯并吡喃类似物。

Vincent与Duncton以4-SF₅取代苯甲酸340为原料，报道了TRPV4受体拮抗剂341的合成。

Westwell团队利用SF₅取代苯甲醛合成了含SF₅的鬼臼毒素类似物。将1,10-菲啰啉胺342、四酮酸343与SF₅取代苯甲醛344在乙醇中回流反应，分别以78%和76%的收率获得间位和对位SF₅取代的羟基-4-氮杂鬼臼毒素化合物345。

Vazquez团队合成了具有潜在抗菌活性的含SF₅三氯卡班类似物。

五氟化硫化合物在药物合成领域的运用实例，比比皆是，不一而足，笔者在此也不赘述了。五氟化硫基团作为在新药开发中一种新兴的策略，它的特点总结如下：

1. 增强药物代谢稳定性

• 抗代谢降解：SF₅基团的高稳定性（C-S键能高、空间位阻大）可减少药物被细胞色素P450酶代谢的速度，延长半衰期。
• 案例：在抗炎或抗肿瘤化合物中引入SF₅，可降低羟基化或氧化代谢的发生率。如此综述中提到的， N-SF5化合物在多种介质（胎牛血清、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、pH2盐酸、DMSO、乙腈、甲醇）中均表现卓越稳定性（24小时无分解）。

2. 调节脂溶性与渗透性

• 高亲脂性：SF₅的LogP值显著高于-CF₃，可能改善药物穿过细胞膜的能力，尤其对中枢神经系统（CNS）药物设计有价值。N-SF5修饰的脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂展现出显著增强的亲脂性（log D7.4>5，N-SO2Me类似物仅2.1）。
• 平衡设计：需注意过度亲脂性可能降低水溶性，需通过分子其他部分（如引入极性基团）优化药代动力学。

3. 生物电子等排效应

• 替代传统基团：SF₅可作为-CF₃、-OCF₃或叔丁基的电子等排体，提供类似的立体效应但不同的电子特性，可能增强靶标结合力。N-SF5可作为磺胺类生物电子等排体。
• 案例研究：某些激酶抑制剂中，SF₅替换后显示更高的选择性或亲和力。

4. 提高靶标结合特异性

• 立体效应：SF₅的八面体几何结构可能填补靶蛋白疏水口袋的特殊空间，减少脱靶效应。
• 静电作用：部分研究表明，SF₅的极化特性可能参与弱氢键或偶极相互作用。

五氟化硫化合物在专利中也多有报道，实例如下：

Enamine紧跟药物研究前沿，推出了一系列SF₅化合物，部分化合物如下。这些化合物可以运用在不同的化学反应上，如Suzuki反应，Buchwald反应，酰胺化反应，磺酰胺化反应，还原胺化反应，总有一款适合您。