在细胞内，蛋白质的降解是一个高度调控的过程，主要由泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）负责。UPS不仅维持蛋白质稳态，还参与细胞周期调控、应激响应等关键生物学过程。靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术正是利用UPS的选择性机制，通过诱导目标蛋白与E3
泛素连接酶的相互作用，促进其泛素化并降解。与传统抑制剂相比，TPD具有显著优势：可靶向“不可成药”
蛋白（如转录因子、支架蛋白）、克服耐药性，并实现更持久的治疗效果。目前，TPD领域已涌现出多种策略，其中分子胶（Molecular Glues）和PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）是最具代表性的两类技术。
TPD、分子胶与PROTAC的关系
TPD是广义概念，涵盖所有通过人工干预诱导特定蛋白降解的技术，而分子胶和PROTAC是其两大分支。
1、分子胶：单一小分子，通过“粘合”目标蛋白与E3连接酶，促使二者接近并触发泛素化降解。其结构简单，无需依赖靶蛋白的明确结合位点。
2、PROTAC：双功能嵌合分子，由靶蛋白配体、E3连接酶配体和连接链（Linker）组成，通过物理连接强制招募E3至靶蛋白附近。
3、协同与互补：分子胶的发现常源于PROTAC研发中E3配体的优化（如沙利度胺衍生物与CRBN的结合）；PROTAC设计灵活，可适配更多靶点，而分子胶因小分子特性更易成药。
分子胶相比PROTAC的优势
尽管两者均依赖UPS，分子胶在以下方面更具潜力：
- 分子量小（<500 Da）：符合类药五规则，口服吸收和细胞渗透性优于大分子量（700-1000 Da）的PROTAC。
- 无需明确结合位点：可降解缺乏活性位点的蛋白，适用范围更广。
- 避免PROTAC的构象限制：无需优化Linker，降解效率更高。
- 组织选择性更强：某些分子胶（如来那度胺）特异性结合特定E3（如CRBN），减少脱靶效应。
- 开发更简单：单一分子结构，合成与优化成本低于PROTAC的三部分设计。
然而，分子胶的理性设计仍面临挑战，目前多数通过表型筛选偶然发现。
分子胶的组成与经典药物
分子胶虽为单一小分子，但其作用依赖三个核心部分的功能协同：
- E3连接酶结合域：如CRBN、DCAF15等E3的配体结构。
- 靶蛋白结合域：通过诱导构象变化与目标蛋白结合。
- 界面调控区：稳定蛋白-E3相互作用，触发泛素化。
分子胶的组成与经典药物
1、沙利度胺（Thalidomide）：
最初作为镇静剂使用，后因致畸性退市，但研究发现其可降解转录因子IKZF1/3，成为多发性骨髓瘤（MM）治疗药物。
机制：结合CRBN，招募IKZF1/3至E3复合体，促使其泛素化降解。
2、来那度胺（Lenalidomide）与泊马度胺（Pomalidomide）：
沙利度胺的优化衍生物，增强对CRBN的亲和力，降解效率更高，用于MM和骨髓增生异常综合征。
拓展应用：通过修饰化学结构，可靶向降解其他蛋白（如GSPT1）。
这些药物不仅验证了分子胶的临床价值，也为理性设计新型降解剂提供了模板。
TPD的未来与挑战
尽管TPD在癌症治疗中展现出突破性潜力（如ARV-471、ARV-110等PROTAC进入临床），但仍需解决以下问题：
1、药物递送：PROTAC的大分子量限制其组织分布；
2、耐药性：靶蛋白突变或E3连接酶下调可能导致失效；
3、毒性控制：需避免过度降解必需蛋白。
分子胶和PROTAC的互补发展将持续推动TPD领域的进步，为“不可成药”靶点提供全新解决方案。未来，结合结构生物学与人工智能的理性设计，有望加速下一代降解剂的开发。
Monte Rosa therapeutics,是分子胶领域的王，公司于2018年由蛋白质降解领域先驱Rajesh Chopra和Ian Collins联合风险投资机构Versant Ventures共同创立，在期刊上多次发表他们的研究成果。譬如，综述《从沙利度胺到靶向蛋白质降解的合理分子胶设计》（Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024, 64, 291-312），最近在《Science》上发表《挖掘CRBN目标空间重新定义了分子胶诱导的新底物识别规则》（doi/10.1126/science.adt6736）。该公司聚焦分子胶降解剂（MGD），通过重编程E3泛素连接酶选择性降解致病蛋白，解决传统小分子抑制剂无法靶向的蛋白靶点（约占人类蛋白组的80%）。
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