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“Synthesis and Physicochemical Properties of Functionalized cis2-((Fluoro)alkyl)cyclobutanes” by Anton Chernykh et al.

本研究提出了一种可规模化、多用途的策略，用于合成一系列顺式-1,2-二取代(氟)烷基环丁烷——这是一类具有刚性、结构紧凑的分子构建单元，其性质经过精确调控，适用于药物研发。 这类分子将环丁烷核心的构象刚性与氟化取代基（如 CH₂F、CHF₂、CF₃ 和 C₂F₅）的电子效应相结合，在酸性、亲脂性和分子静电特性方面展现出显著优势。值得注意的是，顺式异构体常表现出意想不到的物理化学特性，例如大体积氟烷基取代基反而降低了亲脂性——这一效应通过构象分析与分子静电势（MEP）表面分析得以阐释。

具体而言，本文报道了一种高效的十克量级合成方法，用于制备含(氟)烷基的顺式-1,2-二取代环丁烷衍生分子构建单元。 以市售化学品为原料，通过 3—8 步反应，以高达 39 克的规模获得了目标环丁胺、羧酸及其他有价值的衍生物。对所制备化合物及其模型衍生物进行的物理化学表征揭示，与先前报道的反式异构体相比，顺式-1,2-二取代环丁烷具有显著特性（即显著降低的亲脂性）。计算分析结合实验所得结构性质表明，化合物的构象对所讨论的性质具有决定性影响。这种合成方法高效且可放大，能够克级制备这些独特的3D氟化砌块，随时支持下一代药物发现。

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