共价抑制剂经历了长足的发展，从早期的偶然发现，到后面的有目的的分子设计，十几年来经久未衰，并且每年都有共价小分子被FDA批准。共价药物结合了一个温和的反应性官能团，与蛋白质靶标形成共价键，赋予药物结合中涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力，使得那些不可成药靶点也能成药。

下面是共价药物发展的时间轴，每种共价药物都根据其治疗的药物类型或疾病类型进行分类。（文献：10.1038/s41573-022-00542-z）

2021年之后，FDA批准上市的共价药物有4个，结构如下：

截至2024年12月，在肿瘤治疗领域已有13个TCIs（Targeted covalent inhibitors）获得FDA批准上市，针对6种不同类型的蛋白质靶标：蛋白酶体、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、表皮生长因子受体(EGFR)、输出蛋白1（exportin 1）、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、和G12C突变的Kirsten大鼠肉瘤病毒蛋白(KRAS G12C)。

1、延长作用时间：TCIs通过与目标蛋白形成共价键，可能具有比RIs更长的作用时间，这取决于目标蛋白的周转率而非药物的半衰期。

2、更低的治疗剂量：由于TCIs具有更高的药理学效力，因此可能需要更低的剂量来实现治疗效果。

3、降低非特异性结合风险：TCIs设计为高度选择性地与特定氨基酸残基（如半胱氨酸和赖氨酸）反应，理论上减少了非特异性结合和相关不良事件的风险。

4、减少药物-药物相互作用（DDI）：由于高选择性和低剂量，TCIs可能具有较低的DDI风险。（文献：10.1002/cpt.3390）

在以前的综述文献里，很少分门别类的对半胱氨酸，赖氨酸，络氨酸进行过归纳和总结。而最近ACS文献（10.1021/acs.chemrev.5c00001）除了对半胱氨酸进行了简单的介绍，另外重点介绍了酪氨酸和赖氨酸导向的共价配体及其在化学生物学和治疗方面的进展，运用基于活性的蛋白质分析（ABPP），同位素标记和液质联用技术。

共价配体筛选是另一种越来越常见的配体发现方法，通过各种方法从亲电化合物库中发现共价配体。这种亲电试剂优先的方法在一定程度上得益于化学蛋白质组学平台的发展，这些平台能够快速鉴定靶点和选择性分析共价配体。将共价配体筛选和化学蛋白质组学的进展与结构生物学相结合，以增强药物化学的能力，有可能产生选择性结合具有挑战性的蛋白质靶标的分子。

共价库是Enamine文库中的一个大库，包括共价筛选库，共价片段库，亲电共价探针库等10个子库。其中共价筛选库，包含需求量最大的弹头类型的多样化共价库，这些弹头包括：丙烯酰胺类，氯乙酰胺类，2-氯丙酰胺类，磺酰氟类，环氧烷烃类，乙烯砜类，腈乙酰胺类，邻甲酰苯硼酸类。具体分布如下饼状图。

部分实例如下：

欢迎新老客户垂询，详情请见此处。